妊娠期急性脂肪肝的研究進展

鄧煥麗

（廣西梧州市人民醫院，廣西 梧州）

0 引言

妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP）為急性發病，病變變化很快，對母兒健康安全具有非常大的威脅，特發于妊娠晚期，肝臟脂肪變性為其主要臨床特征[1，2]。對于此類患者，應當及早終止妊娠，并給予支持治療，從而使母兒預后得到改善，降低死亡率。當前，有較多的關于AFLP病因、病理、診斷和治療方面的研究，本文對此闡述如下。

1 AFLP 的病因

這是發生在妊娠晚期的非常嚴重的并發癥，據研究統計，其有1/7000-1/16000 次妊娠的發病率，且尚未完全明確發病原因。

1.1 AFLP 與線粒體脂肪酸氧化障礙

饑餓時或是發生應激反應時，人體對能量有需求，而這種需求主要靠線粒體脂肪酸氧化得到滿足，而對于妊娠期女性來說，胎盤新陳代謝，其主要原料也是脂肪酸，并且其能量的獲得主要是靠脂肪酸代謝[3]。國外有研究發現，有很多特殊酶類參與脂肪酸的氧化過程，如長鏈3-酮酰輔酶A 脫氫酶、長鏈3-羥酰基輔酶A 脫氫酶等，而參與脂肪酸氧化過程的酶類存在缺陷，則會使肝臟出現小脂滴脂肪變性。Wilckn等在1993 年報道了有AFLP 或HELLP 綜合征的6 名孕婦的胎兒的A 脫氫酶存在缺陷。該研究提示如果胎兒有A 脫氫酶缺陷情況，則母親患有AFLP 的風險更高。

胎盤形成和胎兒發育的整個過程中，脂肪酸都扮演著重要角色。國外一些研究顯示，在人類發育的早期，脂肪酸起到的作用非常重要，并且人胎盤中FA O 酶活性很高。近幾年開展的一些基礎性研究顯示人類胎盤對脂肪酸氧化過程中的6 種類鍵酶有表達，這些酶也存在于未加工的胎盤萃取物中[4]。孕周不斷增大后，脂肪酸氧化酶的活性隨之降低，孕晚期需要獲取更多的能量，而A 脫氫酶缺陷導致胎兒、胎盤組織對脂肪酸不能有效氧化利用，脂肪酸氧化期間導致中間代謝產物長鏈酰基輔酶A 發生堆積情況，可損傷肝細胞。

1.2 AFLP 與高雌激素水平

妊娠期雌激素水平升高，從而對脂肪酸氧化作用產生相應的影響。將孕鼠作為實驗動物，發現線粒體內脂肪酸氧化作用降低，造成了微血管脂肪變性[5]。因為AFLP 是妊娠晚期的特有疾病，要想有治愈的可能，必須要先終止妊娠，分析原因，可能是由于妊娠導致激素分泌變化，發生脂肪酸代謝障礙，使得有利脂肪酸在肝細胞、腦、腎臟等臟器堆積過多，從而損害器官功能[6]，因此高雌激素水平狀態下，肝細胞線粒體功能可能會由此出現障礙，同時在其他一些因素的作用下，導致孕婦發生AFLP。

1.3 AFLP 與妊娠期高血壓

HELLP 綜合征與AFLP 的病因、臨床表現、臨床治療等多方面存在相似之處。有學者認為，產前子癇、HELLP 綜合征和AFLP 這幾種疾病從輕到重，為有導致患者死亡可能的多系統功能障礙的譜系改變。吳建蓮[7]研究認為該疾病的發生與子癇前期微血管痙攣對肝臟供血產生不良影響，進而阻礙脂肪代謝，使得肝臟有過多脂肪沉積有關。

1.4 AFLP 與其他因素

藥物、毒物或病毒能夠導致肝臟發生脂肪樣變性，妊娠期給患者使用四環素，會使微粒體功能受損，影響蛋白質合成，增加脂肪肝風險。

2 AFLP 的病理改變

肝內存在大量（10%-20%）脂肪。電鏡下，肝細胞胞質內、光面內質網、高爾基體、溶酶體、粗面內質網內可以見到脂肪微滴。光面內質網增生，脂蛋白、肝糖原會顯著減少。線粒體增大、變形、含層狀結晶包涵體。但脂肪分布、線粒體改變的差別較大。在病情惡化的狀態下，患者的腎、胰、腦組織也可能會發生微囊樣脂肪變性。

3 分析AFLP 的臨床表現與診斷依據

AFLP 的發生時間主要集中于妊娠晚期，其中年輕的初產婦發病率更高，經產婦也可發生。該病發病較急，多數患者（80%左右）會突然出現惡心、嘔吐、上腹痛、厭油膩等消化系統癥狀，且癥狀持續存在。患者多會在7d 后發生黃疸并快速加重，皮膚和鞏膜有黃染表現，尿黃。這說明該疾病起病突然且進展迅速，病情嚴重，可使多系統、器官功能發生障礙，具有較高的死亡風險。報道顯示，發生輕度黃疸的患者占比為56.5%，中度黃疸和重度患者占比分別為26.1%、17.4%，患者會發生肝腎功能衰竭，也可能發生彌散性血管內凝血（disseminated interavascular coagulation, DIC），最終造成多器官衰竭的嚴重后果。

本病診斷依據：（1）妊娠晚期在無明顯誘因的情況下突然發生惡心、嘔吐、上腹痛、渾身無力等表現；（2）妊娠晚期發生肝功損害，可以排除其他疾病；（3）妊娠晚期皮膚黃染；（4）有妊娠高血壓的患者妊娠晚期伴低血糖、凝血功能障礙等。（5）血小板減少，凝血酶原時間延長，抗凝血酶Ⅱ降低。（6）急性膽汁敗血癥、無尿、少尿等情況致使患者發生腎衰竭，尿膽紅素陰性，肝功指標，如尿酸、血肌酐、尿素氮等升高。（7）低血糖癥狀嚴重且持續存在，這是AFLP 最顯著的特征之一，可降到正常血糖水平值的1/3-1/2[8]。（8）B 超顯示肝臟存在強弱不一的雪花狀彌漫性密度增高區，CT 檢查顯示肝實質密度發生下降，且改變程度均勻。（9）肝穿刺活檢。將蘇丹紅作為活檢標本染色試劑進行脂肪染色，以更好地進行微囊泡脂肪滴的識別。這是AFLP 診斷的金標準，但就目前疾病診斷情況來看，結合臨床表現、實驗室檢查結果，能夠及早診斷，從而更好地指導治療。

4 AFLP 的鑒別診斷

4.1 HELLP 綜合癥

該疾病為妊高癥的嚴重并發癥，臨床特征主要有血小板減少、溶血性貧血、肝酶升高等，臨床癥狀與妊高癥有較多相同之處，在結束妊娠后會快速好轉。多數HELLP 綜合征患者無低血糖癥，這是鑒別AFLP 與HELLP 綜合癥的一個重要指標。

4.2 急性重癥肝炎

AFLP 病情變化快，會在短期內發生較大進展，導致多臟器功能衰竭，臨床表現、肝功能試驗與急性重癥肝炎具有較高的相似性。但在血清學檢查結果方面進行對比，發現急性重癥肝炎患者血清轉氨酶明顯升高，尿三膽陽性，血尿酸、白細胞水平正常，很少有低血糖表現，器官衰竭現象較晚出現，進行影像學檢查，肝臟縮小為常見的一種表現，肝炎病毒血清學檢測呈陽性，肝組織病理學檢查提示出現肝細胞廣泛壞死，但是對于急性脂肪變則缺少相應的證據支持。

4.3 妊娠期肝內膽汁淤積癥

妊娠晚期發生，也有少數患者的該病癥出現在妊娠25 周之前，主要表現為瘙癢、黃疸，先癢后黃，相比于黃疸癥狀，瘙癢癥狀更重，癥狀在結束妊娠后數日自行消失，膽酸水平顯著升高，轉氨酶、膽紅素可升高或是處于正常水平，血清病毒學檢查抗原和抗體均陰性，沒有凝血功能障礙、精神障礙、多臟器損傷等，進行肝活檢以膽汁淤積為主要表現。

5 AFLP 的治療

AFLP 預后不良，具有較高的病死率。近年來對該疾病的早期診斷以及治療有了一定進展，通過及時終止妊娠能夠有效改善孕產婦和圍生兒的預后，只有及時終止妊娠，才能夠有治愈的可能。另外該疾病在妊娠晚期發生，極大影響胎兒和孕婦健康安全。若無法鑒別AFLP、急性重型肝炎，及早終止妊娠能夠改善AFLP 預后，也不會加重急性重型肝炎病情。

5.1 終止妊娠

目前對于終止妊娠方式沒有統一說法，通常選擇剖宮產。手術時麻醉方法為局部麻醉或是硬膜外麻醉，盡量避免全麻，以防使肝損害情況加重[9]。另外，凝血功能障礙情況在此類疾病患者中比較常見，剖宮產應取下腹部縱切口，若產后出血不好控制，則給予子宮切除術。

5.2 對癥支持治療

臥床休息，飲食結構應為碳水化合物含量高、脂肪和蛋白含量低，并且保證足夠熱量。給患者靜滴葡萄糖以糾正低血糖，另外糾正酸堿紊亂和水電解質紊亂情況。對凝血功能障礙患者及時輸血制品擴充血容量，對DIC 的發展進行控制，通過給予維生素C、復合氨基酸、高糖類、輔酶A、三磷酸腺苷等，進行保肝治療；短期使用腎上腺皮質激素，目的是對腎小管上皮進行保護。抗生素應選擇羅航、頭孢曲松等對肝功能影響小的藥物，對腎衰竭、利尿無效的患者實施血漿置換或血液透析。

5.3 人工肝治療

人工肝是將人白蛋白作為分子吸附劑，通過吸附透析再循環進行高通透量的透析系統，選擇性清除蛋白結合終末代謝產物[10]。人工肝治療可以將患者體內不同大小分子的毒性物質快速清除，使患者機體內維持酸堿平衡、水電解質平衡，營造一個穩定的機體內環境，給肝功能恢復爭取更多時間。盡早采取人工肝支持治療能夠防止重癥AFLP 患者的病情進展[11]。

5.4 肝移植

AFLP 患者如果能夠及早做出診斷并接受治療，通常可以將肝損傷情況逆轉，促進肝功能恢復，因此早期盡量不考慮肝移植。肝移植主要適用于積極治療后病情繼續惡化、發生不可逆性肝損害的患者。

早期診斷，迅速分娩以及轉入ICU 支持治療為治療AFLP 患者的有效方案；對患者的肝功能應當采取有效措施進行糾正，促進功能恢復，同時加強對并發癥的有效治療，若患者發生比較嚴重的肝腎衰竭情況，可以進行血液透析、血漿置換等治療；加強孕期教育，以便孕婦能及時發現異常并盡早就診、盡早治療[12]。隨著對AFLP 的認識增加，母兒死亡率顯著降低。