維生素D 與2 型糖尿病大血管并發癥

賀凱悅，李子玲

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特；2.內蒙古醫科大學第三臨床醫學院 內分泌科，內蒙古 包頭）

1 流行病學

隨著社會經濟的發展，我國城鎮化率逐年增高，城鎮化改變了人們生活方式，生活節奏明顯加快，使人們長期處于應激狀態，陽光照射時間相對減少，體力活動也明顯減少，人口老齡化，兒童青少年及成人的超重率及肥胖率明顯增加，中國人2 型糖尿病遺傳易感性，我國糖尿病發病率逐年上升[1]。國際糖尿病聯盟（IDF)在2017 年發布的全球糖尿病地圖數據顯示，目前全球一共有4.25 億的成人糖尿病患者，而我國的成人糖尿病患者的數量已高達1.14億，居全世界第一，預計到2045 年將增至1.2 億。糖尿病的流行給國家和社會、家庭、個人帶來了沉重的經濟負擔[2]。維生素D 缺乏癥隨著全球慢性疾病的日益增加不再罕見，許多證據表明，2 型糖尿病患者的維生素D 明顯低于正常人，維生素D 缺乏患者患心血管疾病、糖尿病、癌癥等風險高于維生素D 正常者[3]。

2 維生素D

維生素D是調節鈣磷穩態的脂溶性類固醇激素，人體內維生素D 大部分是通過紫外線照射內源性產生，而只有小部分是從從食物中獲得。體內的活性維生素D最初是在肝臟內通過25-羥化酶形成25（OH)D3（骨化二醇，oxylateddiol)，然后在腎臟通過25（OH)D3-1α- 羥化酶形成1-25（OH)D3（骨化三醇，calcitriol)，最后進入血液和維生素D結合蛋白相結合，發揮生物學效應。

3 維生素D 與糖尿病

許多研究已證實維生素D 不足和2 型糖尿病的發生有密切聯系。維生素D 從以下幾個方面影響胰島素敏感性：1）1，25(OH)2D可刺激胰島素受體表達，影響胰島素敏感性[4]；2）1，25(OH)2D 可能會通過激活過氧化物酶體增殖型激活受體-δ（PPAR-δ）增強胰島素的敏感性[4]；3）1，25(OH)2D 能直接通過組織中的維生素D受體或間接調節血鈣水平來提高胰島素敏感[5]。

2 型糖尿病患者的體內存在慢性炎癥反應。炎癥因子可通過直接和間接2 條途徑導致胰島素抵抗：①直接影響胰島素的信號轉導，從而誘發胰島素抵抗；②間接通過誘發血管內皮功能障礙，使血管的通透性下降，外周血流減少，相關組織如肝臟、脂肪和肌肉的胰島素轉運減少，導致胰島素抵抗的發生[6]。1，25(OH)2D 可以通過下調NF-κB 活性及IL-6、TNF-α 的表達，來改善炎癥反應[6]。有研究表明1，25(OH)2D 可以通過抑制膽固醇攝取和泡沫細胞形成及促進調節性T 淋巴細胞的發育提供保護途徑，來對抗由2 型糖尿病所致的全身慢性炎癥介導的β 細胞破壞[4]。有研究證明補充活性維生素D3 后，2 型糖尿病患者血清中炎癥指標水平較治療前有所下降，如TNF-α、IL-6 等[6]。

Hu 等人研究表明在2 型糖尿病患者中補充維生素D 可以改善HbA1c、胰島素抵抗和胰島素的短期干預[5]。還有研究發現，補充維生素d 可以改善焦慮和維生素d 缺乏的女性糖尿病患者的情緒狀態和抗炎生物標志物[7]。

4 糖尿病與大血管病變

糖尿病大血管并發癥的病理基礎是動脈粥樣硬化，可以累及全身的大、中動脈。2 型糖尿病常見的大血管并發癥包括心腦血管病及外周血管病，患者的預后及生活質量受到嚴重影響，也是糖尿病患者致死和致殘的最主要的原因。動脈粥樣硬化與許多高危因素有關，如糖尿病病程長短、血糖控制水平、高血壓、血脂及吸煙史等[8]。動脈粥樣硬化早期階段，內皮細胞功能障礙由高膽固醇引起，然后誘導白細胞浸潤、血小板活化、平滑肌細胞增殖，最終導致動脈粥樣硬化斑塊形成[8]。

5 維生素D 與糖尿病大血管并發癥

維生素D 可以通過抑制血管平滑肌細胞增殖和血管重構降低動脈粥樣硬化和動脈血管鈣化。大量研究證實2 型糖尿病患者普遍缺乏維生素D，Hala 等研究的證據表明，患有2 型糖尿病的維生素D 缺乏癥患者患心血管疾病和腎病的風險更高[11]。相關研究表明，維生素D 被認為在血管內皮功能中發揮重要作用，由維生素D 受體（VDR）和1α- 羥化酶介導，維生素D 缺乏導致內皮功能受損[9]。維生素D 缺乏導致甲狀旁腺激素(PTH)血液水平升高，過高的PTH 水平可增強心肌收縮力和心肌鈣化，是導致心血管疾病的部分誘因[10]。維生素D 可通過抑制如IL-6、TNF-α 及C-反應蛋白(C R P)等炎性因子的分泌來調節炎癥狀態，來減少動脈血管壁的慢性炎癥反應。維生素D 還可以通過乙酰化作用，抑制血管內皮泡沫細胞的形成，降低2 型糖尿病患者LDL 的氧化水平。Li 等研究發現維生素D 通過VDR 介導的機制顯著抑制腎素轉錄，是腎素-血管緊張素系統的一種負內分泌調節劑[12]。補充維生素D 可降低維生素D 缺乏的成人中心血壓[13]。

導致人體大、小血管功能紊亂的常見原因之一包括血管鈣化，主要通過鈣鹽沿著血管壁沉積。維生素D 通過鈣磷代謝參與礦物質穩態調節及骨骼形成。有研究報道動脈鈣化與腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6 等促炎癥因子有關，生理劑量的維生素D 可通過調節炎癥抑制鈣化[14]。焦昌安[15]等研究表明維生素D缺乏可以誘導冠狀動脈粥樣硬化發生。喻佛定[16]研究發現長期補充維生素D 能有效降低T2DM 患者胰島素抵抗，抑制炎性反應，減輕冠狀動脈鈣化。但有關研究報道，過高或者過低的維生素D水平均會通過復雜的機制導致血管鈣化的加重。

6 總結

糖尿病大血管病變嚴重影響著糖尿病患者的預后及生活質量，維生素D 在糖尿病發生發展過程中起著重要作用，合理補充維生素D 可以減輕胰島素抵抗、減少炎癥介質，延緩動脈粥樣硬化，減少糖尿病大血管病變，提高患者生活質量。肥胖本身可導致維生素D 缺乏及體內低度炎性反應[17]，對大血管病變有一定影響。非肥胖2 型糖尿病患者的血脂較肥胖2 型糖尿病患者低，但外周血管病變患病率差異卻無明顯差異[16]。對于非肥胖2 型糖尿病患者的維生素D 補充研究較少，維生素D 應用于非肥胖型2 型糖尿病的臨床預防和治療糖尿病及大血管病變還需進一步研究。