晚期腎細(xì)胞癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究進(jìn)展

米尼德日瑪，云升

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是男性最常見的泌系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病與死亡率日益上升[1]，也是全球最難治性且最常見的惡性腫瘤之一。RCC 常因缺乏早期預(yù)警信號，導(dǎo)致局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者比例增高，大多數(shù)患者在初診時就已發(fā)生轉(zhuǎn)移。ARRC患者有著很差的預(yù)后，不足10% 的5 年生存率[2]。由于RCC 對化療和放療缺乏敏感性，外科手術(shù)治療一直是有效的治療方案，但一旦出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，手術(shù)治療只能作為姑息性治療。最近幾年，關(guān)于ICI 治療ARCC 的前期相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)已獲得突破性進(jìn)展。

1 腫瘤與ICI

腫瘤細(xì)胞的顯著免疫學(xué)特征是一些新抗原標(biāo)志物的出現(xiàn)，而這些抗原標(biāo)志物在相同類型的正常細(xì)胞中是不可見的，T 細(xì)胞可將不同部位的腫瘤細(xì)胞識別為外源抗原，從而產(chǎn)生大量能夠與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合并殺死它們的CTL（細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞）[3]。與此同時，正常組織中還存在調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的負(fù)性共刺激分子，也就是我們所謂的“免疫檢查點(diǎn)”，主要以CTL-4、PD-1 及PD-L1 為代表。腫瘤細(xì)胞可通過這些免疫檢查點(diǎn)來控制T 細(xì)胞的活化，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[4]。CTL-4 表達(dá)于活化的CD4 和CD8 T 細(xì)胞，CTL-4 與其配體B7 分子結(jié)合后產(chǎn)生抑制性信號，抑制T 細(xì)胞激活，另外，CTL-4 還能夠激活TReg(Regulatory T cell，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞）從而加強(qiáng)其免疫抑制活性[5]。故阻滯CTL-4 的免疫作用即可導(dǎo)致免疫細(xì)胞進(jìn)一步活化增值，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-1(程序性死亡受體1）也稱為CD279，是T 細(xì)胞表達(dá)的重要抑制性受體，因此也是一種關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)之一，通過與其表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上的配體--PD-L1 的結(jié)合來向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細(xì)胞的反應(yīng)及抑制機(jī)體抗腫瘤活性，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[6]。由此可見，ICI 作用于PD-1/PD-L1 及CTL-4 等免疫檢查點(diǎn)，從而恢復(fù)機(jī)體的腫瘤抑制性，增強(qiáng)機(jī)體自身抗腫瘤活性來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。下面的內(nèi)容分從PD-1 抗體、PD-L1 抗體、CTL-4抗體的代表藥物在ARCC 中的應(yīng)用情況進(jìn)行描述。

2 ICI 對ARCC 的單藥治療研究

2.1 Nivolumab

一種PD-1 抗體。一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab 對于既往接受過治療的ARCC 的I 期臨床研究[7]中，其客觀緩解率達(dá)至29%，中位有效期為12.9 個月，反應(yīng)持續(xù)時間達(dá)到45 周，中位總生存期 為22.4周。MOTZER 等人進(jìn)行了另一項(xiàng)Nivolumab 治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC) 的II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[8]，該研究納入168 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者后將他們分至三個 不同劑量組（Nivolumab 劑量分別為0.3mg/Kg、2mg/Kg、10mg/Kg，）進(jìn)行觀察，結(jié)果示ORR（objective response rate，客觀緩解率）依次達(dá)至22%、20%、20%（P＞0.05），mPFS（median progression free survival，中位無疾病進(jìn)展生存期）依 次 為10.8、4.0 及4.2 周（P＞0.05），mOS（median overall survival，中位總生存期）分別為18.2 月、25.2 月及24.7 月。接著MOTZER 等人又進(jìn)行了另一項(xiàng)關(guān)于對比依維莫司及Nivolumab對ARCC 療效的III 期隨機(jī)臨床研究[9]，該研究共納入了821 例ARCC 患者，隨機(jī)分至Nivolumab 及依維莫司治療組，mOS 分別達(dá)至25、19.6 月，ORR 為3.9% 及21.5%，33 個月的隨訪結(jié)果示，Nivolumab 組的中位耐受時間明顯高于依維莫司組（23 月vs13.7月），Nivolumab 組有319 例患者產(chǎn)生了藥物不良反應(yīng)（79%），而依維莫司組共349 例患者發(fā)生了不良反應(yīng)（88%）。以上三期臨床研究足以證明了Nivolumab 的安全性、療效性，也因此得到了FDA的批準(zhǔn)，使RCC 的治療從此步入了ICI 治療時代。

2.2 Atezolizumab

一種PD-L1 抗體。McDermott 等人進(jìn)行了一項(xiàng)Atezolizumab治療MRCC 的Ia 期臨床研究[10]，該研究納入了70 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者（63 例為透明細(xì)胞癌；7 例非透明細(xì)胞癌），每3 周靜脈給予Atezolizumab，通過分析血漿和組織中atezolizumab 療效相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物來評估療效。63 例腎透明細(xì)胞癌患者可評估總生存期（mOS 為28.9 個月；95% CI，20.0 個月至未達(dá)到）和無疾病進(jìn)展生存期（mPFS 為5.6 個月；95% CI，3.9 至8.2 個月），62例患者可評估客觀反應(yīng)率（ORR 為15%；95% CI，7%至26%），F(xiàn)uhrman4 級（低分化或未分化）患者和/或肉瘤樣組織學(xué)患者的ORR 為22%（n=18； 95% CI，6%至48%）。3 級治療相關(guān)的不良事件和免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為17%和4%，未見4級或5 級不良事件發(fā)生。由此看來，Atezolizumab 在MRCC 患者中表現(xiàn)出了可控的安全性和可喜的抗腫瘤活性。

2.3 Ipilimumab

是一種CTL-4 抑制劑，最初被FDA 批準(zhǔn)用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，后來用于其他腫瘤的聯(lián)合治療[11]。YANG JC 等人進(jìn)行了一項(xiàng)Ipilimumab 對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床研究[12]，該研究納入了61 例患者，將他們分為實(shí)驗(yàn)組（給予IL-2治療無效的21 例患者1mg/kg Ipilimumab 靜脈注射，再緩慢加量至3mg/kg 達(dá)到負(fù)荷量）及對照組（直接給予3mg/kg Ipilimumab 靜脈注射），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組和對照組的ORR 分別為12.5%和5%。

3 ICI 對ARCC 的 聯(lián)合治療研究

3.1 Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab

Motzer 等人進(jìn)行了一項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)[13]，對比了Nivolumab和Ipilimumab 聯(lián)合與舒尼替尼單藥治療先前未接受治療的ARCC的療效。該試驗(yàn)將1096 例患者按1：1 分配至聯(lián)合組（共550 例患者，425 為低-中危組）和單藥治療組（546 例患者，422 例為低-中危組患者）。在中位隨訪低- 中危組患25.2 個月后，得出以下結(jié)果：a.聯(lián)合組18 個月生存率為75%，而單藥治療組為60%。b.聯(lián)合組中位生存期還未達(dá)到，而單藥組為26 個月。c.聯(lián)合組和單藥組ORR 分別為42% 和27% (P＜0.001)，CRR( 完全緩解率) 分別為9% 和1%。d.聯(lián)合組和單藥組mPFS 分別為11.6 個月及8.4 個月。e.聯(lián)合組的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為93%，單藥組為97%；3-4 級不良事件發(fā)生率分別為46%和63%；分別22%和12%的患者由于不良事件導(dǎo)致了停止治療。以上數(shù)據(jù)來看，在低-中危組先前未接受治療的ARCC 中，聯(lián)合組OS 和ORR 顯著高于舒尼替尼單藥治療組，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 一線治療低-中危組ARCC 可顯著提高生存獲益。

3.2 Pembrolizumab 聯(lián)合阿昔替尼

Pembrolizumab，派姆單抗，一種PD-1 抗體，已在多種類型腫瘤中證實(shí)了其有效的抗腫瘤活性及可接受的安全性。而阿西替尼（Axitinib），是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對多個靶點(diǎn)有效，且于2012 年1 月獲得FDA 批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌[14]。Rini 等人的一項(xiàng)評估派姆單抗和阿昔替尼聯(lián)合治療與舒尼替尼單藥一線治療ARCC 療效的III 期臨床研究中[15]，將861 例先前未接受治療的ARCC 患者1：1 隨機(jī)分配至派姆單抗聯(lián)合阿昔替尼組（432 例）和舒尼替尼組(429 例)，在中位隨訪12.8 個月后，得出以下結(jié)論：a.持續(xù)存活至12 個月的患者百分比在聯(lián)合組為89.9%，而單藥組為78.3%。b.聯(lián)合組及單藥治療組mPFS 分別為為15.1 月和11.1 月。c.ORR 方面：聯(lián)合組為59.3%，單藥組為35.7%（P＜0.001）。d.與單藥組相比，聯(lián)合組延長了緩解持續(xù)時間（中位時間未達(dá)到vs15.2月）。e.聯(lián)合組顯著改善了患者的OS，聯(lián)合組及單藥組1 年生存率分別為89.9%和78.3%。f.治療相關(guān)的3～5 級不良事件發(fā)生率，聯(lián)合組為62.9%，單藥組為58.1%，導(dǎo)致治療停藥的比例：聯(lián)合組為6.3%，單藥組為10.1%。綜上所述，與舒尼替尼單藥治療組相比，派姆單抗組+阿昔替尼聯(lián)合組在所有亞組中均觀察到了良好的療效，包括IMDC 風(fēng)險(xiǎn)組和PD-L1 表達(dá)亞組。聯(lián)合組不僅顯著改善了先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的OS、PFS 和ORR，而且具有可控的安全性，因此，派姆單抗+阿昔替尼聯(lián)合療法有望成為ARCC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

3.3 Avelumab 聯(lián)合阿昔替尼

Avelumab，阿維羅單抗，PD-L1 抗體。Motzer 等人的一項(xiàng)比較阿維羅單抗+阿西替尼與舒尼替尼單藥治療ARCC 療效的III期臨床研究中[14]，將886 名曾未診治的ARRC 患者1：1 隨機(jī)分配至阿維羅單抗+阿西替尼組（442 例）和舒尼替尼組（444 例）。兩個獨(dú)立的主要研究終點(diǎn)是PD-1 陽性患者的PFS 和OS，總?cè)巳旱腜FS 是次要關(guān)鍵研究終點(diǎn)。該實(shí)驗(yàn)得到以下結(jié)果：a.PD-1 陽性患者（560 例，占總?cè)藬?shù)63.2%）的mPFS：聯(lián)合組為13.8 個月，單藥組為7.2 個月；PD-1 陽性患者的ORR：聯(lián)合組55.2%，單藥組為25.5%。b.總?cè)巳旱穆?lián)合組mPFS 為13.8 個月，單藥組為8.4 個月。c.聯(lián)合組及單藥組中位隨訪期間的OS 分別為11.6 和10.7 個月，且分別有37 和44 例患者出現(xiàn)死亡。d.聯(lián)合組及單藥組治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為99.5% 和99.3%；3 級或以上不良事件發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。該試驗(yàn)表明，阿維羅單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療ARRC，顯著延長了PFS，獲得了比舒尼替尼單藥治療更好的效益。

3.4 Atezolizumab 聯(lián)合貝伐珠單抗

Atkins 等人進(jìn)行了一項(xiàng)II 期臨床研究[17]，對比了Atezolizumab 聯(lián)合貝伐珠單抗與 Atezolizumab、舒尼替尼單藥一線治療ARCC，該研究得到了以下結(jié)果：a.Atezolizumab 單藥治療組、舒尼替尼單藥治療組、雙藥聯(lián)合組的PFS 分別為6.1、8.4 及11.7， ORR 分 別 為25%、29% 及32%；b.PD-L1 陽 性 表 達(dá) 者 在Atezolizumab 單藥治療組、舒尼替尼單藥治療組、雙藥聯(lián)合組中的PFS 分別為5.5、7.8 及14.7 個月，ORR 分別為28%、27%及46%。由此可見，Atezolizumab 與貝伐珠單抗的聯(lián)合療法較單藥治療能夠明顯提高PFS 及ORR，尤其對PD-L1 陽性表達(dá)的ARCC 患者療效更為明顯。

4 小結(jié)

幾十年來，腎細(xì)胞癌的治療方案不斷的在更新，不斷的發(fā)展，直到如今的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，到目前為止，免疫抑檢查點(diǎn)抑制劑治療的相關(guān)臨床研究已得到了令人鼓舞的結(jié)果，自2015年FDA 批準(zhǔn)Nivolumab 用于腎細(xì)胞的治療，使腎細(xì)胞治療進(jìn)入了ICS 時代，更為其他新型的ICS 的研發(fā)奠定了厚實(shí)的基礎(chǔ)，多種ICS 藥物陸續(xù)證實(shí)了其有效性。總之，ICI 對腎細(xì)胞癌的療效不可否認(rèn)，我們堅(jiān)信，在不久的將來，ICI 治療會造福于更多的RCC患者。