中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

趙金龍，吳施國

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明）

0 引言

乙型肝炎(Hepatitis B) 是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV) 感染引起的一種傳染性疾病。慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB，CHB，簡稱慢乙肝）是指患者感染乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）后病程6 個月以上的肝臟慢性炎癥，可分為HBeAg 陽性CHB 和HBeAg 陰性CHB。臨床表現(xiàn)主要有乏力、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝脾腫大、肝掌及蜘蛛痣等。全世界約有20 億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒，慢性乙型肝炎患者約3.5 億。作為乙肝大國，中國HBV 感染者約9000 萬例，居于全球之冠。現(xiàn)有CHB患者約2800 萬例，每年因肝硬化、肝癌等乙肝相關(guān)并發(fā)癥死亡的患者高達(dá)26.3 萬例[1,2]。嚴(yán)重危害著我國人民的身心健康。根據(jù)2017 年中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒[3]，2016 年甲乙類法定報告?zhèn)魅静“l(fā)病人數(shù)中，病毒性肝炎人數(shù)為1221479 人，位居第1 位。2016 年甲乙類法定報告?zhèn)魅静∷劳鋈藬?shù)中，病毒性肝炎人數(shù)為537 人，位居第4 位。甲乙類法定報告?zhèn)魅静“l(fā)病率、死亡率中病毒性肝炎的發(fā)病率為89.11/10 萬，位居第1 位，病毒性肝炎死亡率為0.04/10 萬，位居艾滋病和肺結(jié)核之后。

1 慢性乙型肝炎的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識

黃敏等[4]認(rèn)為中醫(yī)歷代醫(yī)籍中未有“病毒性肝炎”的病原學(xué)疾病定義，從診斷學(xué)角度分析，與慢性乙型肝炎相關(guān)的描述有“黃疸”、“脅痛”、“積聚”、“痞滿”、“臌脹”等。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“黃疸”之名，并對其病因病機(jī)、癥狀進(jìn)行了初步闡述。《金匱要略》則對肝病、黃疸的病因病機(jī)和辨證論治進(jìn)行了專門篇章地論述，并一直影響至今，如將疸分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸和黑疸，提出陽明發(fā)黃和太陰發(fā)黃，病機(jī)可從濕熱、寒濕、瘀熱等多方分析，辨證要點(diǎn)在于“辨寒熱、辨氣血、辨虛實(shí)”。

王薇等[5]提出慢性乙型肝炎的病因病機(jī)分為毒邪學(xué)說，正虛學(xué)說，氣血學(xué)說和多因?qū)W說。多位醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為[6-8]慢性乙肝多為濕熱之邪侵犯肝脾，氣機(jī)失調(diào)而氣滯血瘀致使遷延不愈。申弘等[9]認(rèn)為濕熱疫毒之邪，內(nèi)侵機(jī)體，深伏肝血，暗耗肝正氣，逾時而發(fā)病。張向磊等[10]認(rèn)為慢乙肝既不屬于外感六淫，也不符合內(nèi)傷七情，具有傳染性，但無流行性，發(fā)病既不屬于溫?zé)岵〉男l(wèi)氣營血，也不屬于上、中、下三焦辨證，應(yīng)屬于廣義的溫病范疇。李永華等[11]認(rèn)為是因疫毒隱伏血分，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時發(fā)病，常因外感、情志、飲食、勞倦等因素誘發(fā)。本病的主要病機(jī)為素體脾虛、“雜氣”入侵、濕毒為患、肝脾同病。病邪久居體內(nèi)，病變由脾失運(yùn)化、肝失疏泄轉(zhuǎn)為脾虛濕盛、肝熱血瘀，最終濕毒熾盛、熱擾營血。病久則脈絡(luò)瘀阻，瘀血內(nèi)生，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化。

大多醫(yī)家認(rèn)為主要是疫毒之邪侵犯肝體，使得肝氣郁滯，乘伐脾土，氣血不暢而成肝郁、脾虛、瘀滯證象。毒邪久居人體，累及脾腎二臟，致脾腎虧虛，而脾虛蘊(yùn)濕，濕蘊(yùn)化熱。

2 慢性乙型肝炎的中醫(yī)分型論治

杜惠明[12]認(rèn)為大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者每當(dāng)提及乙型肝炎的中醫(yī)病證名稱時，分別歸入脅痛、黃疸、急黃、癥積、臌脹、虛勞等。有的則主張直接采用西醫(yī)病名。病名是一個診斷概念，應(yīng)反映出該病的病因、病位、病性和正邪相互關(guān)系等本質(zhì)特性，而脅痛、黃疸、癥積、臌脹等只是乙型肝炎在不同階段的各種不同表現(xiàn)，并不反映乙型肝炎的本質(zhì)特性，更不能用其中任何一種概括乙型肝炎，不宜長期沿用。

根據(jù)文獻(xiàn)[13,14]大體可分為肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證等，其中最常見的為濕熱蘊(yùn)結(jié)型，肝郁脾虛型次之。這與大多醫(yī)家對慢乙肝病因病機(jī)認(rèn)識相符。

楊麗沙等[15]按中醫(yī)診斷學(xué)及病毒性肝炎中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為10 型：肝郁脾虛型，脾氣虛型，肝腎陰虛型，肝郁氣滯型，心肝郁熱，肺脾氣虛型，肝血虛型，濕熱內(nèi)蘊(yùn)型，氣陰不足型，血瘀型。依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會2017 年修訂的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》，可以將慢性肝炎分為濕熱內(nèi)結(jié)證，肝郁脾虛證，肝腎陰虛證，瘀血阻絡(luò)證，脾腎陽虛證共5 個證型[16]。

3 臨床中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性乙型肝炎的治療途徑有三：第一是針對病因的抗病毒療法；第二是針對病機(jī)的免疫調(diào)節(jié)療法；第三是針對病理改變的修復(fù)肝組織療法[17]。中醫(yī)藥針對病機(jī)的免疫調(diào)節(jié)療法在臨床上更為重要。臨床常見的慢乙肝多為濕熱蘊(yùn)結(jié)型，許娟等[18]將濕熱中阻型慢性乙肝患者124 例隨機(jī)分為對照組和治療組各62 例。2 組均予復(fù)方甘草酸苷膠囊治療，治療組再予柴杞湯治療，藥物組成：柴胡15g，枸杞20g，垂盆草20g，白花蛇舌草15g，珍珠草15g，丹參10g，生山楂10g，生麥芽10g，茯苓10g，白術(shù)10g，淮山藥10g，甘草3g。結(jié)果顯示：治療24 周后，2 組血清中HBVDNA、HBeAg、HBsAg 水平均低于同組治療后12 周(P＜0.05)；治療組患者血清中HBV-DNA、HBeAg、HBsAg 水平在治療后12周、治療后24 周均低于同期對照組(P＜0.05)。總有效率治療組為95.2%，對照組為82.3%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生率治療組為9.7%，對照組為11.3%，2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論可得：柴杞湯聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療濕熱中阻型乙肝患者，臨床療效顯著，安全性高。陳日霞[19]在清肝解毒湯治療慢性乙型肝炎肝脾濕熱證的臨床研究中，選用治療組男性12 例（40.00%），女性18 例（60.00%），年齡從34歲到78 歲，平均年齡±s=54.78±13.22 歲；對照組男性11 例（36.67%），女性19 例（63.33%），年齡從33 歲到79 歲，平均年齡

調(diào)和肝脾方面，多采用調(diào)氣疏肝，即針對患病臟腑。張永等[21]用益肝健脾飲治療肝郁脾虛證，兼顧病程中出現(xiàn)的夾痰、夾瘀、夾濕，本方具有疏肝理氣、養(yǎng)血活血、健脾化濕之功，研究結(jié)果表明患者脅肋疼痛、脘悶腹脹等臨床癥狀、肝功能均明顯改善，試驗(yàn)組HBV-DNA 及e 抗原陰轉(zhuǎn)率分別為14.29% 和16.67%，對照組HBV-DNA 及e 抗原陰轉(zhuǎn)率分別為5.26% 和3.33%，試驗(yàn)組的e 抗原轉(zhuǎn)陰率及HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床單用中醫(yī)藥治療會比西藥治療慢乙肝臨床有更好效果但并不是很理想。阮連國[22]選40 例中醫(yī)辨證為肝郁脾虛證的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行單獨(dú)研究分析，采用隨機(jī)雙盲入組方法，20 例為恩替卡韋加安慰劑進(jìn)行治療，20 例為恩替卡韋聯(lián)合肝脾調(diào)補(bǔ)方進(jìn)行治療。研究顯示，肝脾調(diào)補(bǔ)方聯(lián)合ETV 治療慢性乙型肝炎可以提高生化學(xué)應(yīng)答率，與單一恩替卡韋治療比較，ALT 復(fù)常率，聯(lián)合治療組在12 周、24 周、48 周均優(yōu)于單一恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時還可以提高病毒學(xué)應(yīng)答率，在HBsAg 值的變化兩組比較，聯(lián)合治療組在48 周優(yōu)于單一恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率兩組比較，聯(lián)合治療組要高于單一恩替卡韋組，但由于樣本量小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝脾調(diào)補(bǔ)方聯(lián)合ETV 治療慢性乙型肝炎可以提高抗病毒療效，恢復(fù)肝功能，促使HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)，可能與其具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)，本研究證實(shí)肝脾調(diào)補(bǔ)方聯(lián)合ETV 治療慢性乙型肝炎，可以上調(diào)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK(CD3-CD56+)細(xì)胞計(jì)數(shù)、和細(xì)胞因子IL-12，兩組比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時聯(lián)合治療組可以下調(diào)CD4+CD25+Tregs 細(xì)胞計(jì)數(shù)，兩組比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其確切機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

凌春萍等[23]選用70 例肝腎陰虛證慢性乙肝患者，治療組35例，平均年齡34.28 歲，對照組35 例，平均年齡35.06 歲，兩組可比性良好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組給予補(bǔ)腎養(yǎng)肝祛邪方顆粒劑和恩替卡韋分散片。中藥顆粒劑方藥組成：熟地黃20 g，白花蛇舌草15 g，茵陳12 g，白芍15 g，丹參15 g，覆盆子15 g，山茱萸15 g，五味子9 g，甘草5 g。采用免煎中藥顆粒劑，用250mL 溫開水沖化，分兩次口服。對照組給予恩替卡韋分散片。治療24 周后，治療組總體臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療組癥狀、體征改善率優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組肝功能指標(biāo)治療組改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.01），治療后兩組患者的HBeAg 陰轉(zhuǎn)率及HBeAb 陽轉(zhuǎn)率均有提高，HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率均下降，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。方中藥物滋肝腎之陰，同時佐以少許利濕祛邪之品，共奏補(bǔ)腎養(yǎng)肝祛邪之功。朱婷婷等[24]總結(jié)施衛(wèi)兵教授論治慢性乙肝經(jīng)驗(yàn)中，濕熱邪毒是本病的關(guān)鍵，在治療時當(dāng)需清熱解毒利濕，臨床上常用辛香溫燥和苦寒燥濕藥物，而此類藥物會耗傷肝陰，因肝腎同源，肝陰受損累及腎陰，久之則成肝腎陰虛之證。因此在治療時既要避免苦寒之劑，也不能忽視理氣疏肝之品的選用。

目前來說，在西藥抗病毒治療基礎(chǔ)上增加中醫(yī)藥治療是普遍行為。腎為人體先天之本，脾為后天之本，重視脾腎則是臨床各醫(yī)家常見的治法，從脾腎論治即是提高機(jī)體免疫力，祛除病邪。林云崖等[25]將67 例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為2 組，對照組31 例單用恩替卡韋治療，治療組36 例在對照組基礎(chǔ)上加健脾補(bǔ)腎方(藥物組成：白術(shù)、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮、枸杞子、沙參、柴胡、白芍藥、郁金、丹參、薄荷、橘葉、連翹、甘草)，療程24 周。結(jié)果：治療組肝功能復(fù)常率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組均優(yōu)于對照組。陳英杰[26]在補(bǔ)腎健脾解毒方對慢性HBV 攜帶者免疫耐受的影響研究中，選用治療組30 例慢性HBV 攜帶者，平均年齡±s=30.3±8.03 歲，對照組10 例健康志愿者平均年齡±s=31.4±8.14 歲，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可比性良好。治療組口服補(bǔ)腎健脾解毒方制成的膠囊，全方由淫羊藿30g、菟絲子10g、杜仲15g、懷牛膝15g、黃芪15g、白術(shù)15g、茯苓15g、豬苓10g、珍珠草15g、枳殼15g、郁金15g、枸杞子15g，共12 味中藥組成。對照組口服安慰劑膠囊，主要生藥成分為廣藿香。治療48 周后，結(jié)果提示：補(bǔ)腎健脾解毒方對慢性HBV 攜帶者的血清HBV DNA 有一定的抑制作用，但抑制作用強(qiáng)度偏弱，難以使血清HBV DNA 陰轉(zhuǎn)。但補(bǔ)腎健脾解毒方對部分慢性HBV 攜帶者的高載量有較明顯抑制作用。可使慢性HBV 攜帶者的血清HBsAg 有一定程度的下降。補(bǔ)腎健脾方扣合慢性乙肝攜帶者脾腎虧虛，濕熱疫毒內(nèi)伏的核心病機(jī)，扶正祛邪雙管齊下，藥簡而力強(qiáng)。

劉冬厚等[27]認(rèn)為正氣虧虛時乙肝病毒攜帶持續(xù)存在的根本原因，在臨床治療時先溫補(bǔ)脾腎，擬方：黃芪30g，黨參30g，麩炒白術(shù)15g，靈芝30g，菟絲子20g，補(bǔ)骨脂20g，淫羊藿20g，枸杞子30g，黃精20g，升麻12g，柴胡12g，丹參20g。2 個月后，查ALT85U/L，AST76U/L。守方繼服1 個月后，查ALT138U/L，AST106U/L，“乙肝兩對半”為大三陽，HBV-DNA 為陽性。而患者表現(xiàn)為乏力、脅痛、尿黃、口苦干、舌紅苔、黃膩。乃濕邪熱毒內(nèi)困之證，守方去升麻、柴胡、丹參，加虎杖30g、珍珠草30g、白花蛇舌草30g。同時服用恩替卡韋分散片0.5mg。治療1 個月后癥狀減輕，ALT 96U/L；2 個月后臨床癥狀完全消失，ALT 70U/L；3 個月后ALT、AST 均正常。“乙肝兩對半”呈小三陽，HBV-DNA（定量內(nèi)標(biāo)法）未檢出。檢測肝纖維化四項(xiàng)均正常。對無癥狀的HBV攜帶者，此時HBV 感染屬陰邪伏毒，蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)。機(jī)體陽氣旺盛，可鼓舞正氣，驅(qū)逐潛伏于體內(nèi)的陰邪疫毒，并產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)，如脅痛、黃疸、尿黃、口干苦、舌紅、苔黃膩等，此為機(jī)體欲逐邪外達(dá)所見的陰證轉(zhuǎn)陽證之征。這時若因勢利導(dǎo)，扶正同時予清熱涼血、化濕解毒藥，或合用西藥抗病毒，與機(jī)體正氣共同抗毒，即能收到良效。后停用恩替卡韋分散片，守方繼服45 劑，病情保持穩(wěn)定。

鄧輝[28]將慢性乙型肝炎患者選用60 例瘀血阻絡(luò)型患者作為研究對象，根據(jù)患者采用的不同治療方法將其分為試驗(yàn)組與對照組，各30 例。對照組給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080798，規(guī)格：0.1mg/片）口服治療，0.5mg/次，1 次/d。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上采用中藥膈下逐瘀湯治療，藥方包含五靈脂20g、當(dāng)歸、延胡索各15g，川芎、赤芍、丹皮、烏藥、甘草、香附、枳殼各10g，桃仁、紅花各6g，以水煎藥，1 劑/d，取汁400mL，分2 次服用。結(jié)果顯示：治療前，兩組各項(xiàng)血清肝纖維化指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組各項(xiàng)血清肝纖維化指標(biāo)水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論可得：針對瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎患者，聯(lián)合膈下逐瘀湯與恩替卡韋片治療，效果顯著，能夠促進(jìn)患者血清肝纖維化指標(biāo)的改善。從疾病的慢性進(jìn)程來看，使用中醫(yī)藥可以對治療慢乙肝的預(yù)后產(chǎn)生積極效果，有助于改變肝臟纖維化進(jìn)程，降低肝硬化概率。

4 總結(jié)和展望

傳統(tǒng)認(rèn)為HBeAg 陽性CHB 意味著病毒處于復(fù)制活躍期，通俗稱為慢性乙肝“大三陽”。而HBeAg 陰性CHB 意味著病毒處于復(fù)制低活躍期，通俗稱為慢性乙肝“小三陽”。現(xiàn)有的抗病毒治療方案可以顯著減少血清和肝組織HBV 載量，但不能清除HBV感染而達(dá)到“完全”治愈，停藥后容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致許多患者需要長期、甚至終身接受核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療，其根本的原因是肝細(xì)胞核內(nèi)存在具有轉(zhuǎn)錄活性的共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）。因此檢查乙肝病毒DNA 量是診斷慢乙肝的重要指標(biāo)[29]。

對于乙肝的實(shí)質(zhì)問題即清除乙肝病毒等無明確療效。目前，所用的抗病毒藥難以短期內(nèi)完全清除HBV-DNA，特別是HBsAb的產(chǎn)生并非抗病毒藥所能為之，完全依賴于人體正常免疫功能的恢復(fù)。抗病毒藥物用多久才完全遏制肝組織內(nèi)的乙肝病毒，目前尚無定論，而長期使用某種抗病毒藥會產(chǎn)生耐藥性以至降低抗病毒效果[27]。若完全治愈慢乙肝，須要人體強(qiáng)盛的免疫功能。從多類文獻(xiàn)研究看待單純中藥治療慢性乙肝更多是解決一些表面問題，如緩解癥狀、改善肝功等。中藥處方不可能面面俱到，發(fā)揮中醫(yī)長處，抓住主要矛盾，逐層解決，才能使中醫(yī)藥在治療乙肝中產(chǎn)生更強(qiáng)作用[30]。

綜上所述，中醫(yī)對慢性乙型肝炎具有合理的病因病機(jī)認(rèn)識，證型分類及治療方藥。不過臨床病情具有復(fù)雜性，病證兼夾，證型多樣。根據(jù)中醫(yī)藥治療肝病的基本思路和思想，結(jié)合西醫(yī)基本理論，運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)，對現(xiàn)代中醫(yī)藥治療乙肝的處方用藥進(jìn)行總結(jié)、整理和歸納，對各位醫(yī)家治療慢性乙肝用藥特點(diǎn)與特色的廣泛總結(jié)，進(jìn)一步發(fā)掘各位醫(yī)家及臨床一線醫(yī)師對治療慢性乙肝的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)和用藥特點(diǎn)，更加系統(tǒng)性、規(guī)范性的處方用藥總結(jié)和統(tǒng)計(jì)。進(jìn)一步研究乙肝中醫(yī)證型治法與處方用藥的規(guī)律及特點(diǎn)，適當(dāng)拓展中醫(yī)證型，對治則治法進(jìn)行完善和補(bǔ)充。進(jìn)一步挖掘中醫(yī)藥治療乙肝的處方用藥的新思路和新方法。探究中醫(yī)藥在改善肝功能、保護(hù)肝臟、提高機(jī)體免疫力、改善臨床癥狀方面的作用，為臨床中醫(yī)治療慢性乙肝提供更全面充分的治療理論依據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)。