特利加壓素在感染性休克中的研究進展

陳湘威，馬盈盈

（中山大學附屬第三醫院，廣東 廣州）

0 引言

膿毒癥（Sepsis）是由于機體對感染反應失調引起的危及生命的器官功能不全。感染性休克是膿毒癥的一種類型，是導致病死率明顯增加的循環系統衰竭、細胞核代謝異常[1]。膿毒癥和感染性休克每年影響世界數百萬人，死亡率到達25%以上[2]。研究顯示，小劑量的特利加壓素可能升高對其它血管活性藥物抵抗的感染性休克患者的血壓，恢復血管縮張力，保持腎血流量及尿量[3-5]。2016 年膿毒癥治療指南[2]明確推薦使用小劑量的特利加壓素以降低去甲腎上腺素的劑量。本文將特利加壓素在感染性休克中的臨床應用進行概述。

1 感染性休克

1.1 發病機制

感染性休克是全身炎癥反應綜合征導致自身損害的結果。當機體受到感染性侵襲時，可引起全身炎癥反應。細菌或毒素激活巨噬細胞等炎癥細胞，釋放大量的炎癥介質，其中白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是最早釋放的炎癥介質，可進一步激活機體炎癥細胞，引起廣泛的全身代謝和生理功能的改變，主要包括：①發熱和白細胞動員；②肝臟合成功能改變；③能量利用障礙；④血管通透性增加等[1]。

感染性休克主要病理生理變化是廣泛血管舒張和毛細血管通透性增高，使有效循環容量明顯減少。其主要的發病機制是：①一氧化氮爆發性釋放：TNF 等炎癥性細胞因子刺激巨噬細胞、中性粒細胞等，激活一氧化氮合酶，使一氧化氮爆發性釋放，血管強烈擴張，嚴重時出現對α 受體激動劑無反應的“血管麻痹”狀態；②血管內皮損傷和毛細血管通透性增加，大量液體滲出血管，同時，骨骼肌細胞膜被破壞，使液體進入細胞外；③炎癥性細胞因子同時經經典及旁路途徑激活補體系統，C3a 和C5a 等補體系統激活產物引起毛細血管擴張和通透性增加；④微生物的各種抗原因子與凝血因子Ⅻ激活凝血、纖溶、激鈦及激肽系統，導致血管擴張[1]。總之，細菌、病毒、真菌、毒素等感染性致病原通過激活機體免疫炎癥反應，導致強烈的血管擴張和毛細血管通透性增加，從而出現循環血流減少、組織灌注不足、器官功能障礙。

1.2 治療

2018 年拯救膿毒癥患者委員會（Surviving Septic Campaign，SCC）在原3 小時、6 小時集束化治療的基礎上，提出新的膿毒癥集束化治療，包括：①測定血乳酸；②使用抗生素前采集血培養；③使用廣譜抗生素；④采用晶體液進行液體復蘇，液體量達到30mL/kg 或乳酸≥4mmol/l；⑤當液體復蘇期間或液體復蘇后平均動脈壓仍然無法達到≥65mmHg 時使用血管加壓素[6]。

2 特利加壓素

2.1 藥理學作用

特利加壓素（Terlipressin）是一種天然精氨酸血管加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）類似物。其化學名為三甘氨酸-賴氨酸加壓素（Triglycyl-Lysine Vasopressin），是一種合成的12 個氨基酸多肽，是新型長效天然精氨酸加壓素[5,7]。特利加壓素是一個前體藥物，本身無生物活性，在循環中被氨基肽酶切除N-端3個甘氨酸迅速轉化為具有生物活性的賴氨酸加壓素，這導致了血管活性賴氨酸血管加壓素的“緩慢釋放”。“緩慢釋放”機制使特利加壓素的藥物半衰期長達6h，引起門靜脈壓持續降低約103 分鐘，其消除半衰期為50min[5,7]。加壓素不足可導致兒茶酚胺抵抗的感染性休克、心源性休克和心臟驟停患者出現低血壓。研究顯示，輸注特利加壓素到產生加壓素的血藥濃度為20-30pg/mL 時，灌注不足的器官會產生升壓反應。靜脈給予低劑量的特利加壓素可恢復腎、腸系膜、肺和心血管的血管擴張力[5]。

2.2 生理作用

血管加壓素是從腦垂體釋放的一種具有多種生理作用的肽激素，又稱抗利尿激素。血管加壓素通過激活血管平滑肌中V1 受體來誘導血管收縮[8]。特利加壓素作為一種加壓素類似物，其治療感染性休克的主要機制：①作用于血管平滑肌細胞的V1 受體，通過與磷脂酶C 結合和增加細胞內鈣離子濃度介導，收縮內臟血管平滑肌，減少內臟血流量，增加有效循環血量和心輸出量，從而升高血壓；②激活腎收集管和內皮細胞的V2 受體產生抗利尿效應，使尿量增加，減少腎損傷。特利加壓素是一種合成的抗利尿激素類似物，對V1 受體具有更大的選擇性，因此，能有效替代或補充抗利尿激素[9]。

2.3 特利加壓素治療感染性休克的研究現狀

2.3.1 對血流動力學的影響

特利加壓素能改善感染性休克患者的血流動力學。張曉勤[10]等的研究發現，對于經積極液體復蘇并使用大劑量去甲腎上腺素治療后、循環仍難以維持的感染性休克患者，加用特利加壓素能使外周循環阻力指數（SVRI）、平均動脈壓（MAP）明顯上升，6h 內能達到目標水平，且心指數（CI）顯著下降，尿量增多。Albanese[11-13]的研究與之基本一致。陳志[14]等的研究發現，靜脈微量泵入特利加壓素0.01-0.04 U/min，患者48 h、72 h 心率顯著減慢，72 h 中心靜脈壓(CVP) 明顯降低。Choudhury[15]等的研究顯示， 92.9% 的肝硬化合并感染性休克患者在使用特利加壓素48 小時內平均動脈壓能達到65mmHg 以上。此外，在不影響膿毒癥患者微循環的情況下，增加0.5mg 的特利加壓素可以改善患者的血流動力學參數，以減少去甲腎上腺素的用量[16]。2016 年膿毒癥治療指南也明確推薦使用小劑量的特利加壓素以降低去甲腎上腺素的劑量[2]。

特利加壓素也能改善感染性休克的老年、兒童患者的血流動力學。羅俊華[17]的研究顯示，對于高齡感染性休克患者，小劑量持續輸注特利加壓素聯合去甲腎上腺素在用藥后6h-48h 患者心率顯著降低，平均動脈壓、乳酸清除率明顯增高，每小時尿量和肌酐清除、濾過水排泄分數升高。方放[18]等發現使用多巴胺治療無效的超高齡（≥80 歲）感染性休克患者改用特利加壓素后平均動脈壓較前明顯升高、休克指數明顯下降、心率升高，而直接使用特利加壓素的超高齡感染性休克患者也可產生相同治療效果。在難治性休克兒童的血管加壓素/肌力治療中加入特利加壓素可以升高平均動脈壓、降低心率[19]。

2.3.2 對并發癥、死亡率的影響

單獨使用特利加壓素或將其與去甲腎上腺素聯用并不能改善感染性休克患者的并發癥、死亡率。Gordon[20]等的研究顯示，單純使用去甲腎上腺素的157 例感染性休克患者與早期（6h 內）開始加壓素治療（＜0.06U/min）的165 例感染性休克患者相比，28 天死亡率無差別，分別為27.5%、30.9%。同時，Russell[21]的研究也顯示，特利加壓素并不能改變患者的28 天死亡率及90 天死亡率。另一項多中心、雙盲的隨機對照研究的結果也顯示，早期使用特利加壓素（20-160μg/h）與去甲腎上腺素治療感染性休克，并不能改善患者的28 天死亡率、疾病嚴重程度[22]。Albanese[11，12，14，13]等的隨機對照研究結果與之一致。此外，特利加壓素也不能降低難治性休克的兒童的死亡率[19]。但是，Choudhury[19]等的研究顯示，使用特利加壓素治療的48h 生存率為95.2% ，比使用去甲腎上腺素治療的患者顯著增高（71.4%）。動物實驗數據表明，與抗利尿激素相比，特利加壓素能延長生存時間[24]。

2.3.3 不良反應

由于血管加壓素作用的V 受體分為V1 、V2、V3，V1 受體除了分布于血管平滑肌細胞，還分布于心肌細胞、腎集合管、子宮平滑肌細胞，V2 受體分布于腎集合管、內皮細胞，V3 受體分布于腦垂體。因此，當血管加壓素進入體內，可激活多個部位的V 受體，引起相應的不良反應。

2.3.3.1 心律失常

心律失常是特利加壓素常見的不良反應。研究顯示，無急性冠脈綜合征、嚴重心力衰竭的396 例患者使用血管加血素后，0.76% 的患者出現心臟驟停[21]。另一項研究中0.98% 的患者出現嚴重心律不齊，3.4%的患者出現急性冠脈綜合征[20]。此外，還有患者出現急性心肌梗死或心肌缺血、心律失常，其發生率分別為0.68%、2.38%[22]，但是其發生率較去甲腎上腺素低。

2.3.3.2 局部缺血

高劑量特利加壓素能引起血管收縮，因此，使用時會出現不同程度組織缺血[22]。研究顯示，使用特利加壓素的患者中，5.4%-12.6%的患者出現局部缺血，并且76%的缺血患者是在輸注特利加壓素的第一個24 小時即出現。此外，1.02%-8.5%的患者出現急性腸系膜缺血[20][22]。但是，特利加壓素并未增加難治性休克兒童組織缺血的風險[19]。

2.3.3.3 其它

一項病例報道，一位肝硬化患者在長期使用（21 天）特利加壓素后出現低鈉血癥。使用特利加壓素后出現低鈉血癥可能是由于特利加壓素作用于內臟V1 受體和腎集合管中V2 受體。還有病人出現腹瀉、腹痛等不良反應[22]，可能與特利加壓素作用于各部位的V1、V2 受體有關。

3 總結與展望

綜上所述，小劑量的特利加壓素能改善感染性休克患者血流動力學，降低去甲腎上腺素的劑量，但是，局部組織缺血、嚴重心律失常等不良反應隨著劑量的增加而增高。因此，在使用特利加壓素進行液體復蘇時，應反復評估患者的血流動力學，避免大劑量的特利加壓素輸注，減少不良反應的發生。同時，仍需要更多大樣本、多中心的隨機對照研究驗證特利加壓素對于感染性休克患者病死率、并發癥的改善效果。