甲狀腺全切術后甲狀旁腺功能減退的研究進展

朱紅楊，印國兵

（重慶醫科大學附屬第二醫院 乳腺甲狀腺外科，重慶）

0 引言

甲狀旁腺功能減退（HPT）是甲狀腺全切術后最常見的并發癥。大多數患者在數月內恢復，但仍有部分患者發展為永久性HPT。一旦發生術后HPT 則需要更頻繁的門診隨訪以及更高的醫療費用，此外，低鈣血癥所引起的眾多癥狀大大影響患者的生活質量。隨著研究者對術后HPT 的重視，涌現出越來越多的新技術以保護甲狀旁腺。現本文對術后HPT 的發病情況、危險因素、預防措施、治療方法等方面進行綜述。

1 流行病學

根據歐洲一項隊列研究估計，手術后HPT 在人群中的患病率為22/100000[1]。各文獻報道的發病率受手術范圍、術中是否原位保存甲狀旁腺及術者經驗等多種因素影響，差別較大。根據一篇系統回顧文獻統計[2]，暫時性HPT 的發病率約19%～38%，永久性HPT 的發病率為0%～3%。

2 癥狀

術后HPT 的大多數體征和癥狀是由低鈣血癥引起，因為低血清鈣離子可改變神經、認知、肌肉和心臟功能，引起一系列癥狀。主要包括感覺異常、肌肉痙攣、疲勞感，少數患者會出現認知功能障礙，包括記憶受損、交談能力受損、注意力不集中，還有部分患者出現椎體外系運動障礙、癲癇發作、心臟功能損害等癥狀[3]。

3 分類

根據術后功能恢復的時間，HPT 分為暫時性的HPT 和永久性HPT，這是目前使用最為廣泛的分類方法。根據美國甲狀腺協會的定義，暫時性HPT 指術后甲狀旁腺激素低于正常參考值下限持續時間≤6 個月，而永久性HPT 指術后甲狀旁腺激素低于正常參考值下限持續時間＞6 個月。然而，對于明確診斷永久性甲狀旁腺功能低下癥所需的隨訪時間仍未達成共識。Kim Seok-Mo 等[4]對1467 名接受甲狀腺全切的患者進行追蹤，在術后1 年隨訪時22 人仍有HPT，在這22名患者中，有5 名患者的甲狀旁腺激素（PTH）水平在此后的隨訪期間穩定上升，在（27.6±2.9）個月后恢復正常，之后停止補充鈣和維生素D。因此，診斷永久性HPT 所需的隨訪時間仍需進一步研究，以確定甲狀旁腺功能恢復可能出現延遲的患者，對于這部分患者，臨床醫生可適當增加隨訪時間以避免不必要的治療。

4 影響因素

4.1 解剖因素

在胚胎發育過程中，甲狀旁腺起源于內胚層，由第三和第四咽囊的背側發育而來，上甲狀旁腺起源于第四咽囊，在胚胎發育過程中，它們逐漸與咽囊壁分離，轉而依附于甲狀腺背側，下甲狀旁腺起源于第三咽囊背側，在胚胎發育過程中，下甲狀旁腺隨著胸腺組織一起向縱隔遷移，因而下甲狀旁腺位置較上甲狀旁腺變異更大，異位的下甲狀旁腺可分布在其下降路徑的任何位置[5]。此外，正常甲狀旁腺呈淡黃色，與頸部脂肪淋巴結組織顏色相近，在進行手術過程中，若不加以仔細鑒別，容易誤切，引起手術后HPT。

甲狀旁腺的血供亦存在變異，其供血血管主要由甲狀腺上動脈和甲狀腺下動脈發出。上甲狀旁腺的血供約77%來自甲狀腺下動脈，15%來自甲狀腺上動脈，8%由甲狀腺上、下動脈吻合支發出供應。下甲狀旁腺由甲狀腺下動脈供血占90.3%，由甲狀腺上動脈供血占5%[6]。受甲狀旁腺位置變異影響，甲狀旁腺供血血管走行亦不固定，且甲狀旁腺供血血管為終末動脈，側支循環較少，一旦受到損傷，將導致甲狀旁腺缺血壞死。

4.2 其他影響因素

手術后HPT 的發生與多種因素有關，全段甲狀旁腺激素（iPTH）是反映甲狀旁腺功能最直接的指標，術后早期iPTH 檢測可有效識別出發生HPT 的患者。Suwannasarn M等[7]認為術后4 h 的iPTH 測量值和iPTH 下降的百分比不僅能預測術后早期低鈣血癥，還能預測術后永久性HPT，前者靈敏度和特異度分別為100%、80.4%，后者靈敏度和特異度分別為94.7%、84.8%。iPTH 下降百分比在一定程度反映了甲狀旁腺功能受損程度，即術中甲狀旁腺受損傷程度，對術后早期低鈣血癥有較好的預測作用，同時與永久性HPT 也有密切的聯系。

在對術后HPT 的觀察與治療中，有學者注意到低鎂與術后HPT 存在相關性，Nellis JC 等[8]的研究對620744 名患者的數據庫進行分析，發現低鎂血癥是術后低鈣血癥的獨立危險因素，并與住院時間延長和護理費用增加顯著相關。就目前數據而言，圍手術期患者血鎂和血鈣之間的關系仍需進一步研究，以確定糾正鎂代謝障礙是否可以降低手術后HPT 的發病率。

圍手術期維生素D 缺乏是否會導致術后甲狀旁腺功能低下的發病風險增加目前存在爭議。一些學者認為術前缺乏維生素D 會增加患者術后發生低鈣血癥的風險，延長患者的住院時間，甲狀腺切除術前補充維生素D 可改善預后[9]。而Manzini G 等[10]認為，維生素D 缺乏不能預測低鈣血癥，即使是嚴重的維生素D 缺乏癥（＜10 ng/mL），也只顯示出短暫性甲狀旁腺功能低下風險升高的趨勢，但不能預測永久性甲狀旁腺功能低下。但現有文獻的研究對象均有異質性，尚需要大樣本的隨機對照實驗來進一步驗證維生素D 缺乏與甲狀旁腺功能低下的關系。

此外，術者的臨床經驗也是重要影響因素。手術過程中，對甲狀旁腺的識別主要取決于術者的肉眼識別，術者的手術經驗在此過程中起著重要作用，手術經驗更為豐富的術者，手術相關并發癥的發生率更低[11]。

5 預防措施

5.1 甲狀旁腺原位保存及甲狀旁腺供血血管保護

甲狀旁腺的原位保存是避免術后HPT 最重要的措施。通常上甲狀旁腺的識別較為容易，因為它們位置相對固定，而下甲狀旁腺因位置變異較大，識別與保存更為困難。Lorente-Poch L 等[12]根據原位保存的甲狀旁腺數目對研究對象進行分組，通過比較各組之間HPT 的發生率，發現原位保存的甲狀旁腺數量是影響HPT 發生的強有力的變量。甲狀旁腺保存數量越低，術后出現甲狀旁腺功能的幾率越大。

甲狀旁腺供血血管與甲狀腺關系密切，甲狀旁腺供血血管為終末動脈，受到損傷后將引起甲狀旁腺缺血壞死，因此，對甲狀旁腺供血血管的保護也是預防術后HPT 的重要措施。

5.2 甲狀旁腺負顯影

甲狀旁腺負顯影技術是將染色劑注入甲狀腺內，因染色劑在甲狀腺與甲狀旁腺中分布濃度不同，從而將甲狀旁腺與甲狀腺區別開來。張海艷等[13]的研究發現，與對照組相比，使用納米碳進行甲狀旁腺負顯影提高了淋巴結清掃數目，且術后甲狀旁腺損傷明顯少于對照組患者，術中通過納米碳負顯影技術對甲狀旁腺的識別和保護，可有效降低術后血清鈣和甲狀旁腺激素下降的發生率。

5.3 甲狀旁腺自體移植

術中對意外切除的甲狀旁腺及時進行甲狀旁腺自體移植，這是保證術后甲狀旁腺功能的重要方法。在最近的一篇報道中，朱精強等[14]提出了一套新的甲狀旁腺位置分類方法，以便更好地識別以及指導術中是否進行甲狀旁腺自體移植。該研究根據甲狀旁腺與甲狀腺及胸腺的位置關系，將甲狀旁腺分為A1～A3、B1～B3 共6 種類型。A1 型甲狀旁腺位于甲狀腺背膜外緊貼甲狀腺組織，A2 型部分或全部嵌入甲狀腺中，A3 型位于甲狀腺內，難以原位保存；B2 型位于胸腺內，B3 型位于胸腺周圍，二者均易于原位保存，B1 型包括除B2 及B3 外的其他所有類型，位置變化較大但易于原位保存。最常見的為A1 及B1 型甲狀旁腺，雙側上極甲狀旁腺因其位置及血供較為固定，A1 及B1 型甲狀旁腺均可獲得較好的保存，而雙側下極甲狀腺因其滋養血管于術中分離時易受損，故建議對A1 及B1 型下極甲狀旁腺進行自體移植。

6 治療

治療主要為對癥治療，通過鈣劑以及活性維生素D 制劑維持血清鈣離子水平是目前主要治療措施，短期內可通過靜脈滴注碳酸鈣制劑補充，但多數患者仍需要數周至數月的時間才能恢復正常甲狀旁腺激素水平，因此，口服藥物是長期治療的主要方法[15]。Zhang Deguang 等[16]認為術后早期低血鈣水平可能刺激自體甲狀旁腺功能恢復，因此，建議在甲狀腺切除術后早期避免外源性鈣的補充，將血清鈣維持在稍低于正常參考值下限，將有助于甲狀旁腺功能恢復。而Sitges-Serra A 等[17]提出了“甲狀腺旁腺夾板”的假設，即甲狀旁腺功能恢復期間，將血鈣維持在正常參考值上限附近，減少對甲狀旁腺細胞的分泌刺激，有助于受損傷甲狀旁腺細胞的功能恢復。目前尚需進一步研究以確定術后促進甲狀旁腺功能恢復的最佳血鈣濃度。

重組人甲狀旁腺激素（rPTH）是近年來HPT 治療的研究熱點，自美國食品藥品管理局（FDA）批準rPTH 用于難治性HPT 以來，已有較多文獻對rPTH 的治療效果進行了研究。長期使用rPTH 的有效性與安全性已得到證實，除此之外，與傳統口服治療方法相比，使用rPTH 可減少患者經口服攝入的鈣及活性維生素D，增加腎臟對鈣的重吸收，減少經尿液排出的鈣，改善血磷水平，降低了腎結石及腎功能不全的風險，提高患者的生活質量。

此外，尚有干細胞治療、基因治療、緩釋型人重組PTH 等治療方法，但目前相關文獻報道較少，缺乏有說服力的數據，因而目前其臨床應用價值有限。

7 小結

隨著手術水平的發展以及外科醫生對術中甲狀旁腺的保護，術后HPT 的發病率逐漸下降，但術后HPT 仍是甲狀腺全切術后發病率最高的并發癥，嚴重影響患者術后生活質量。雖然能通過藥物治療緩解HPT 的癥狀，但術中識別并原位保存甲狀旁腺以及對甲狀旁腺供血血管的保護仍然是預防術后HPT 最主要，也是最有效的措施，同時，一些甲狀旁腺保護的新技術和越來越多先進的治療方法不斷出現，最終的結果是術后HPT 的發病率越來越低。盡管目前HPT 仍有著較高的發病率，但是隨著學者們的不斷探索，對于HPT 的預防及治療將不斷有新的認識。