創(chuàng)傷及術后應激反應

戴翰卿

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶)

1 神經(jīng)內(nèi)分泌反應

早在1954年Campbell等人就已經(jīng)通過切除大鼠腎上腺實驗證明糖皮質(zhì)激素在應激反應中的重要作用[1,2]。Egdahl教授于1959年對全麻狀態(tài)下的狗進行截肢手術，但保留了截斷肢體的神經(jīng)和血管，并對截斷肢體遠端予以創(chuàng)傷刺激，實驗動物受到此種創(chuàng)傷刺激后仍能誘發(fā)應激反應，在結(jié)扎血管后實驗結(jié)果不變；但在保留血管切斷神經(jīng)后，對實驗動物予以創(chuàng)傷刺激，實驗動物體內(nèi)無明顯應激反應，此實驗證明傳入神經(jīng)—下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)在創(chuàng)傷和手術后的應激反應發(fā)揮的重要作用[5]。1984年Bessey和Lowe等人通過對正常人類志愿者注射兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素，使志愿者相應激素水平達到應激狀態(tài)平均水平，通過隨訪發(fā)現(xiàn)僅注射上述激素志愿者的應激反應遠遠弱于手術及創(chuàng)傷患者；但對志愿者注射除上述同等含量激素后，再于48h內(nèi)注射生長抑素以拮抗胰島素生成，志愿者很快出現(xiàn)明顯的負氮平衡，該實驗證明了胰島素對術后代謝反應的強力調(diào)節(jié)作用[6,7]。Sato等人在心臟手術中，通過術中高糖-高胰島實驗證實了胰島素抵抗與蛋白質(zhì)分解呈正相關，且這種蛋白質(zhì)分解過程不能通過補充氨基酸抑制，并且發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是術后并發(fā)癥增加的獨立危險因素[16]。

2 葡萄糖脂肪代謝

損傷后脂肪代謝主要表現(xiàn)為脂肪酸分解增加，目前認為脂肪分解與交感系統(tǒng)興奮有關，此外β受體激動劑也能刺激脂肪酸分解，α受體激動劑則會抑制脂肪酸分解[4]。血糖除受胰島素及胰高血糖素調(diào)控外，還與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白有關：1-3型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白不受胰島素濃度影響，其轉(zhuǎn)運效率主要取決于血糖濃度，此類葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮細胞、肝臟細胞及血細胞表面；而4型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白為胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，主要分布于肌肉，該類轉(zhuǎn)運蛋白在應激狀態(tài)下會出現(xiàn)細胞內(nèi)吞，導致細胞表面的4型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白減少，進一步降低葡萄糖攝取效率，從而導致胰島素抵抗發(fā)生[13]。

3 細胞因子

盡管神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應被證實是導致創(chuàng)傷及手術應激相關的重要因素，但仍無法完全解釋術后代謝變化原因。Cuthbertson發(fā)現(xiàn)大部分患者術后神經(jīng)內(nèi)分泌反應的變化僅限于24h內(nèi)，但這些患者氮丟失高峰期卻在術后數(shù)天才發(fā)生。Wilmore等人發(fā)現(xiàn)脊髓橫斷患者其橫斷部位遠端發(fā)生創(chuàng)傷刺激仍會出現(xiàn)應激反應，之后發(fā)現(xiàn)即使是腦死亡患者，其受傷之后依然會因為創(chuàng)傷出現(xiàn)應激反應。這些均提示除神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應外仍有其他因素可以導致應激反應及代謝變化[4]。1985年Cerami小組發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)及白細胞介素1(IL-1)可以導致急性炎癥反應，且IL-1為內(nèi)源性致熱源，此發(fā)現(xiàn)說明細胞因子可能在創(chuàng)傷及術后應激反應中起重要作用。此后通過人體及動物研究發(fā)現(xiàn)TNF還會導致：1)部分組織代謝加快；2)HPA軸激活，高代謝反應，負氮平衡。體能高濃度的TNF可能導致嚴重的組織損傷及致死性休克。低濃度的IL-1對機體有保護作用，而過多的IL-1則會導致高熱、低血壓，并且可能通過激活泛素-溶酶體系統(tǒng)導致蛋白質(zhì)分解增加。TNF和IL-1同時注射會出現(xiàn)協(xié)同反應[13,14]。然而仍有實驗結(jié)果反對細胞因子和應激反應有關：1)在創(chuàng)傷或術后患者血液樣本內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)IL-6，而未發(fā)現(xiàn)其它細胞因子；2)TNF等細胞因子直接注射后會很快被滅活，無法發(fā)揮長期效應；3)細胞因子含量與肌肉分解并沒有顯著相關性。隨后的研究發(fā)現(xiàn)細胞因子不會直接導致機體全身反應，但會影響特定組織，從而進一步導致應激反應，如IL-8主要聚集在肺部，并導致肺部炎癥反應；TNF主要出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，并導致CNS損傷；IL-1則同時出現(xiàn)在肝臟、肺臟及CNS，并且作為內(nèi)源性致熱源可以直接刺激下丘腦導致發(fā)熱；IL-6則出現(xiàn)在血液循環(huán)中并會刺激肝臟產(chǎn)生急性反應蛋白，因此IL-6也被認為是導致全身炎癥反應的主要原因。而IL-10及轉(zhuǎn)換生長因子β則能抑制炎癥反應。致炎因子及抗炎因子之間的平衡很大程度影響了外傷及術后患者的應激反應[4]。

4 損傷部位局部反應

組織損傷部位在應激反應中起重要作用，損傷細胞釋放的產(chǎn)物會通過趨化作用募集周圍的中性粒細胞和單核細胞，這些炎癥細胞除產(chǎn)生細胞因子外，還會產(chǎn)生血小板激活因子、氧自由基、氮氧化合物及花生四烯酸產(chǎn)物，從而改變局部血流情況、激活補體，進一步募集更多的中性粒細胞和單核細胞[9]。

5 消化系統(tǒng)反應

已有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后者手術后的患者全身的氮丟失量遠遠大于骨骼肌蛋白質(zhì)分解的氮丟失量，這提示除骨骼肌外有其它器官在應激反應后出現(xiàn)了大量蛋白質(zhì)分解[9]。目前認為這些蛋白質(zhì)主要來源于消化系統(tǒng)，因為消化系統(tǒng)含有人體最豐富的蛋白質(zhì)儲存量，而且相對其他器官會出現(xiàn)更強烈持久的應激反應。除消化道功能變化外，應激后患者往往出現(xiàn)腸道通透性增加，這種通透性變化往往會導致腸道細菌移位及大量細菌內(nèi)毒素入血，并進一步加重應激反應。已有研究證明谷氨酰胺可以直接給小腸提供能量，改善小腸功能及腸道通透性。

6 血管內(nèi)皮改變

損傷處炎癥細胞會通過旁分泌作用刺激內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素，內(nèi)皮素會降低血流速度，并促進內(nèi)皮細胞表達更多的中性粒細胞及單核細胞粘附因子，以此促進循環(huán)血液中炎癥細胞聚集并粘附于損傷部位的內(nèi)皮細胞。一旦炎癥細胞粘附于內(nèi)皮細胞，炎癥細胞會釋放細胞毒性蛋白酶、氧自由基、細胞因子等物質(zhì)，導致血管通透性增加，同時損傷內(nèi)皮細胞并激活補體。以上改變導致?lián)p傷部位高凝狀態(tài)，缺血，嚴重損傷甚至可以導致休克及DIC[12]。隨后的缺血-再灌注也會導致組織及血管內(nèi)皮進一步損傷。

7 結(jié)論

損傷后應激反應是一個復雜綜合的過程，其機理仍未被完全闡明，啟動因素主要是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及細胞因子釋放，并導致多種激素、組織、器官變化。盡管應激反應很大程度上有利于機體生存，但過度的應激反應仍會導致組織嚴重損傷、休克、DIC等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。患者的最終結(jié)局取決于促炎及抗炎因子之間的平衡。盡管目前難以分辨應激反應中哪些因素對患者有利或者有害，且單一手段可能難以有效控制過度應激反應，但多模式干預措施已經(jīng)顯示能成功改善患者預后，減少患者住院時間及費用。除此之外，隨著對應激反應更深入了解、手術技術改善及麻醉方式進步，無論是外傷或是術后損傷所導致的免疫抑制、心肺功能異常、凝血功能異常、消化道反應都能得到有效控制，甚至可能出現(xiàn)“無應激手術”[9,20]。