白脂素與2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的關系

郭慶， 陳詩意， 沈靜雪

（1. 沈陽醫(yī)學院內分泌專業(yè)2018 級碩士研究生， 遼寧 沈陽110034； 2. 沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院內分泌科）

全世界約每11 人就有1 人患有糖尿病， 其中90%患者為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。 肝臟是全身代謝的關鍵器官， 對胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)展起著重要作用。 非酒精性脂肪 性 肝 病 （non － alcoholic fatty liver disease，NAFLD） 被認為是全世界最普遍的慢性肝病， 其特征是在沒有酒精濫用或其他慢性肝病的情況下脂肪 的 累 積＞ 5% 的 肝 臟 組 織［2－3］。 普 通 成 人NAFLD 的患病率介于6.3%～45%， 而T2DM 患者的NAFLD 患病率為28%～70%［4］。 而且T2DM 似乎加速了NAFLD 患者肝病的進展。 這些過程的機制尚不完全清楚， 但涉及肝臟脂肪積累， 能量代謝的改變和源自各種細胞類型（包括免疫細胞）的炎癥信號［2］。 已有研究提出脂質毒素、 線粒體功能、 細胞因子和脂肪細胞因子在NAFLD 和T2DM 中起主要作用［2］。 白脂素（asprosin） 是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子， 是內分泌領域研究的新熱點， 其參與糖脂代謝， 增加胰島素抵抗， 在T2DM 合并NAFLD 患者的疾病進程中發(fā)揮著重要作用。 但其作用機制并不是十分明確， 本文旨在對白脂素的研究進展進行綜述。

1 白脂素簡介

白脂素是2016 年Romere 等［5］在研究新生兒早衰癥 （neonatal progeroid syndrome， NPS） 時，發(fā)現(xiàn)NPS 患者空腹胰島素水平是對照組的50%，但他們能維持正常血糖水平； 并且發(fā)現(xiàn)NPS 患者FBN1基因3′末端的倒數(shù)第二個外顯子可能與糖代謝有關。 進一步研究發(fā)現(xiàn)Profibrillin 的C 末端裂解產(chǎn)物是一種空腹誘導的血漿蛋白， 由140 個氨基酸組成， 其中氨基端的11 個氨基酸由FBN1基因第65 外顯子編碼， 另129 個氨基酸由第66 外顯子編碼， 它的缺失將導致代謝紊亂， 包括脂質紊亂、血漿胰島素水平下降， 但維持正常血糖水平［5－6］。缺乏該蛋白的患者主要表現(xiàn)為白色脂肪組織明顯減少， 故將其命名為白脂素。 其主要由白色脂肪細胞產(chǎn)生并分泌， 在多個器官如肝臟、 大腦脂肪組織均有分布， 但主要濃集在肝臟， 提示肝臟可能是白脂素發(fā)揮作用的主要靶器官。 根據(jù)相關研究， 胰島素抵抗者血清白脂素水平顯著升高， 肝臟是脂肪代謝的主要器官， 在肥胖、 T2DM 等情況下肝臟還具有儲存大量脂質的能力［5］。 所以對白脂素及T2DM 和NAFLD 聯(lián)系的研究， 可能會更加清楚地解釋胰島素抵抗的發(fā)生機制。

2 白脂素與T2DM

2.1 白脂素與血糖調控 Romere 等［5］發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下， 當血糖降低時， 白脂素水平增高， 與肝細胞表面受體結合激活G 蛋白－cAMP－PKA 信號通路， 引起肝糖原釋放， 直接使血糖升高。 既往研究顯示， 其他升血糖激素也是通過G 蛋白－cAMPPKA 信號通路調控血糖［7］。 Romere 等［5］的進一步研究結果顯示， 白脂素識別的肝細胞表面的受體與其他升血糖激素識別的受體不同， 這種獨特的白脂素受體， 其結構和功能尚不清楚， 需要更深入的研究。 眾所周知， 進食是維持血糖平衡的重要環(huán)節(jié)。 Duerrschmid 等［8］利用構建的NPS 小鼠模型， 發(fā)現(xiàn)白脂素主要通過促進攝食， 而非降低能量消耗調控能量代謝； 為了探究白脂素促進攝食的機制， 研究人員利用His 標記的白脂素對小鼠進行靜脈注射， 1 h 后， 在小鼠的腦脊液里檢測到標記信號， 證明白脂素能夠透過血－腦屏障。 進一步的研究結果提示， 白脂素是通過增強下丘腦中樞攝食相關的刺鼠基因相關蛋白（AgRP） 神經(jīng)元活性， 促進攝食； 抑制厭食相關阿片－促黑素細胞皮質素原（POMC） 神經(jīng)元活性， 促進食欲， 來調控機體的能量代謝［8－10］。 當人的胰島β 細胞受損，胰島素分泌不足， 可導致血糖水平升高。 Lee等［11］利用白脂素處理胰島β 細胞系MIN6 細胞和人類原代胰島細胞， 其增強了炎癥反應、 細胞功能障礙和劑量依賴的細胞凋亡； Toll 樣受體4 （TLR4） 表達和JNK 磷酸化誘導產(chǎn)生并分泌白脂素， 而TLR4 或JNK 的siRNA 減輕了白脂素對炎癥和細胞功能障礙的影響， 結果表明， 白脂素通過TLR4 ／ JNK 介導的途徑導致胰島的炎癥和功能障礙。 因此， 白脂素可作為通過保留β 細胞功能來治療2 型糖尿病的新型治療靶標。

2.2 白脂素與胰島素抵抗 Zhang 等［12］研究發(fā)現(xiàn)， T2DM 患者血清白脂素水平與胰島素抵抗相關指標如空腹血糖（FPG） 及穩(wěn)態(tài)模型評估－胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR） 等呈正相關。 Wang 等［13］研究同樣顯示， T2DM 患者血清白脂素水平與腰圍、 FPG、 餐后2 h 血糖（2hPG）、 糖化血紅蛋白（HbA1c）、 甘油三酯（TG） 和HOMA－IR 呈正相關； 而與穩(wěn)態(tài)模型評估－β 細胞功能（HOMA－β）、第一時相胰島素分泌曲線下面積（AUC）、 急性胰島素反應（AIR） 和葡萄糖處置指數(shù)（GDI） 呈負相關。 Romere 等［5］在8 例胰島素抵抗的患者中也發(fā)現(xiàn)， 白脂素水平隨胰島素抵抗的進展而升高，而給予胰島素抵抗小鼠模型注射白脂素特異性單克隆抗體（mAb）， 結果發(fā)現(xiàn)白脂素水平下降， 同時葡萄糖濃度也出現(xiàn)明顯下降， 表明mAb 中和白脂素后， 能夠明顯抑制肝臟葡萄糖釋放， 改善糖代謝紊亂。 Duerrschmid 等［8］也發(fā)現(xiàn)， mAb 中和白脂素后， 能夠通過下丘腦中樞神經(jīng)元活性改善胰島素抵抗。 Jung 等［14］進一步研究發(fā)現(xiàn)白脂素可以通過與PKCδ 相關的ER 應激／炎癥途徑導致骨骼肌胰島素敏感性下降。

2.3 白脂素與T2DM 相關并發(fā)癥 糖尿病心肌病是糖尿病的并發(fā)癥之一， 是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一。 朱麗雯等［15］研究顯示， 白脂素在心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用， 提示白脂素與心血管疾病密切相關。 研究表明， 高血糖引起的心肌細胞凋亡是糖尿病心肌病發(fā)病的重要機制［16］。 因此， 馮健等［17］用白脂素對小鼠心肌細胞（MCMs） 進行干預， 檢測白脂素、 心肌細胞凋亡率和氧化應激水平， 結果顯示， 白脂素對正常糖濃度下的MCMs 凋亡無明顯影響， 而能降低高糖誘導的MCMs 凋亡， 而H2O2能逆轉這種現(xiàn)象。因此， T2DM 患者白脂素濃度升高， 可能是糖尿病心肌病的一種保護機制， 但后續(xù)仍需要探究白脂素在糖尿病心肌細胞損傷中的作用。

3 白脂素與NAFLD

NAFLD 是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病， 與代謝綜合征、 T2DM 互為因果［4］。 血液中甘油三酯大量聚集促使游離脂肪酸氧化， 出現(xiàn)活性氧， 對線粒體造成氧化損傷， 對β 氧化途徑產(chǎn)生影響，加重肝細胞脂肪變性； 使脂質過氧化加重， 谷胱甘肽減少， 轉化生長因子β 和腫瘤壞死因子α 增加， 炎性反應加重， 誘發(fā)肝臟纖維化， 纖維化導致肝臟微循環(huán)障礙， 部分細胞缺血壞死， 肝小葉重建， 發(fā)展為肝硬化［18－20］。 因此甘油三酯可以作為診斷NAFLD 的參考指標。 Zhang 等［12］研究結果表明， 在T2DM 人群中， 白脂素與甘油三酯呈顯著正相關， 且甘油三酯是白脂素的獨立相關因素。李昊翔等［21］研究結果也顯示， 血清白脂素濃度與甘油三酯及BMI 呈正相關。 柯帆［22］的研究也表明， 白脂素是NAFLD 發(fā)生的獨立風險因素， 對NAFLD 的發(fā)生有一定的預測作用。 所以白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 白脂素與T2DM 合并NAFLD

T2DM 合并NAFLD 有著共同的發(fā)病機制， 如胰島素抵抗。 而引起胰島素抵抗的主要原因是肥胖［23］。 胰島素抵抗可導致高胰島素血癥， 引起肝臟脂質消耗降低以及合成增多［23］。 NAFLD 亦是胰島素抵抗、 T2DM 的獨立危險因素。 李昊翔等［21］研究表明， T2DM 合并NAFLD 組血清白脂素濃度明顯高于單純T2DM 組； T2DM 病程為白脂素濃度獨立相關因素； 根據(jù)白脂素濃度按三分位法分為3組， 隨著白脂素濃度升高， NAFLD 的患病率逐漸升高， 提示白脂素在T2DM 合并NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著一定作用。 柯帆［22］研究顯示， T2DM 合并NAFLD 患者組與正常對照組相比， 血清白脂素濃度顯著升高； 在NAFLD 患者中， 無論是否合并T2DM， 其NFS 評分均與白脂素呈負相關， 白脂素的檢測對于判斷患者肝纖維化的程度有一定的參考價值。

綜上所述， 在糖脂代謝中白脂素能夠升高血糖， 增加甘油三酯的水平， 并且增加了胰島素抵抗， 但在糖尿病心肌病中卻起著保護作用。NAFLD 是一種與胰島素抵抗、 糖脂代謝紊亂密切相關的疾病， 白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用， 且是NAFLD 發(fā)生的獨立危險因素， 但白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中的機制仍不十分明確。 白脂素水平可能是糖尿病和NAFLD 的早期診斷指標， 并且可能是早期糖尿病、 T2DM 和NAFLD 的潛在治療靶點。 但仍然需要進行更深入的研究來明確相關機制， 尤其是糖尿病及其并發(fā)癥方面的研究。