脂蛋白相關磷脂酶A2 與急性腦梗死的研究進展

馬巖， 劉艷杰

（1. 沈陽醫學院2018 級碩士研究生， 遼寧 沈陽110034； 2. 沈陽醫學院附屬中心醫院神經內科）

急性腦梗死， 又稱為急性缺血性腦卒中， 是指由于各種原因導致的腦部血液供應障礙， 從而導致腦組織局部缺血缺氧， 造成不可逆性損傷，引起一系列神經功能缺損的一類臨床綜合征［1］。腦卒中具有高發病率、 高致殘率的特點， 我國目前每年的新發腦卒中患者約有240 萬人， 其中腦梗死占60～80%， 75%的腦梗死患者因受到殘疾影響而降低了就業能力［2－3］。 約2／3 的缺血性腦卒中的病因可分為三類： 動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、 脂質透明變性（一種小血管疾病） 以及心源性栓塞［4］。 AS 是腦梗死的最常見病因。

AS 的發生發展都有炎癥因子的參與， 炎癥的發展和炎癥抵抗機制的平衡決定了疾病的最終結果［5］。 已有研究表明高敏C 反應蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子α （TNF－α）、 白介素6 （IL－6） 等炎癥因子與腦梗死的發生發展密切相關［2］。 近年來， 脂蛋白相關磷脂酶A2 （lipoprotein associated phospholipase A2， Lp－PLA2） 作為一種新型炎癥因子， 因其與傳統的炎癥因子相比不僅能反映斑塊的穩定性， 并且在冠心病、 代謝綜合征等疾病中也具有指導意義而受到廣泛關注［6］。

1 Lp-PLA2 的生理及生化

Lp－PLA2， 又稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah）， 是磷脂酶A2 （PLA2） 超家族的成員， 分子量為45 400， 具有非Ca2＋依賴 性［7］。Lp－PLA2主要由T 淋巴細胞、 巨噬細胞、 肥大細胞等合成分泌， 主要是以與脂蛋白結合的方式存在于血漿中， 其中67%與低密度脂蛋白（LDL）結合， 可以特異性水解LDL 上的乙酰基從而產生溶血卵磷脂 （lysoPC） 和氧化游離脂肪酸（NEFA）［6－7］。 lysoPC 和NEFA 通過激活內皮細胞黏附因子及細胞因子， 使單核細胞向內皮下聚集，單核細胞繼而激活為巨噬細胞， 巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）， 最終凋亡成為泡沫細胞， 形成粥樣斑塊， 而動脈粥樣斑塊下的炎癥細胞又繼續產生Lp－PLA2， Lp－PLA2 活性進一步升高， 進一步促進AS 的形成， 形成了一個正反饋機制［8－10］。

但是目前對于Lp－PLA2 是否與其他類型脂蛋白結合及結合后對AS 發生發展的影響尚未得到準確的結論并缺乏權威性研究。 因此， Lp－PLA2 在人體中的作用機制還有待進一步的研究。

2 Lp-PLA2 的影響因素

Lp－PLA2 是在AS 斑塊中發現的一種酶， 目前正在進行大規模的血管性疾病Ⅲ期臨床試驗研究［11］。 有系統性回顧研究發現， 男性Lp－PLA2 的水平和活性比女性高約10%， 高加索人比非裔美國人或西班牙裔高15%； Lp－PLA2 與2 型糖尿病、全身炎癥指標（CRP、 纖維蛋白原） 及體重指數均無明顯相關性； Lp－PLA2 水平和活性與LDL－C和載脂蛋白B 水平呈正相關， 與HDL－C 呈負相關。 由此可見， Lp－PLA2 受多種因素的影響， 應該根據性別、 人種等進行危險分層［11］。

3 Lp-PLA2 與AS 的臨床研究

最早開始的Lp－PLA2 與AS 的研究主要集中于心血管病， 隨著動脈內膜剝脫技術的發展， 逐漸有研究表明Lp－PLA2 與動脈粥樣斑塊的穩定性有關［12］。 日本的一項橫斷面研究將929 名40 ～79歲未服用他汀類藥物的男性分為40 ～49 歲組及50～79 歲組， 分析發現， 50 ～79 歲男性Lp－PLA2 活性與內膜中層厚度（P＝0.013） 和斑塊指數（P＝0.008） 呈顯著正相關， 而與傳統危險因素無關；該相關性并未在40 ～49 歲組發現， 而孟德爾隨機試驗不支持Lp－PLA2 是亞臨床AS 的致病因素［13］。然而， 早在2014 年就有研究表明血漿Lp－PLA2 水平在男性中與亞臨床AS 的發生發展具有相關性，是AS 的的重要危險因素［14］。 馮文清等［15］的關于Lp－PLA2 與頸動脈斑塊穩定性關系的研究發現，不穩定斑塊組Lp－PLA2 水平高于穩定斑塊組（P＜0.01）， 不穩定斑塊組TC、 LDL－C、 TG 水平均高于穩定型斑塊組（P＝0.0089）； Lp－PLA2 水平預測斑塊穩定性的ROC 曲線下面積為0.936 （P＜0.05）， 其臨界值為56.75 μg／L 時， 靈敏度為76.5%， 特異度為83.7%， 表明Lp－PLA2 是頸動脈斑塊穩定性的獨立危險因素， 同時可以預測斑塊的穩定性。 多個研究均表明， 血漿Lp－PLA2 水平與頸動脈斑塊的形成及穩定性有關， 但其與亞臨床動脈粥樣硬化的關系還不明確。

4 Lp-PLA2 與動脈粥樣硬化性腦梗死的臨床研究

4.1 Lp－LPA2 與腦梗死的發生與診斷 腦梗死是卒中最常見的類型， 而AS 又是引起腦梗死的最常見病因。 已有研究表明Lp－PLA2 是冠心病的一個預測因子， 關于腦梗死的臨床研究也在逐步加深。有研究表明血清Lp－PLA2 水平是動脈粥樣硬化性腦梗死的獨立危險因素， 并且血清Lp－PLA2 水平在老年腦梗死患者病程早期即可升高［16－17］。 然而在2014 年發布的曼哈頓研究隨訪11 年后發現， 血清Lp－PLA2 水平與腦梗死無明顯相關性［18］。 夏文翠等［8］的Meta 分析結果顯示， Lp－PLA2 水平與腦梗死的發生的關系尚不明確。 而崇英之等［19］的Lp－PLA2水平與急性腦梗死的Meta 分析則表明，Lp－PLA2 是急性腦梗死的獨立危險因素。

Tai 等［20］納入的100 例患者中缺血性58 例（腦梗死30 例， TIA 28 例）， 不明原因10 例， 非缺血性28 例， 缺血性患者與非缺血性患者Lp－PLA2水平中位數分別為202 ng／ml （IQR＝171.6， 226.1） 和192 ng／ml （167.8， 230）， 差異無統計學意義， 不支持血清Lp－PLA2 水平與急性腦梗死的早期診斷有關。 但是也有研究表明，Lp－PLA2 與ox－LDL、 同型半胱氨酸（HCY） 等炎性因子聯合檢測對急性腦梗死的發生具有較高的敏感性和特異性［21］。 由此可見， Lp－PLA2 與急性腦梗死的發生及診斷的關系并不明確。

4.2 Lp －PLA2 與腦梗死嚴重程度的關系Lp－PLA2水平與腦梗死風險之間的關系首次在鹿特丹研究中得到證實： Lp－PLA2 水平在最高四分位數的個體患腦梗死的風險是處于最低四分位數的個體的2 倍［3］。 繼而進一步研究Lp－PLA2 水平與腦梗死嚴重程度的關系。 有研究表明， 與正常對照組比較， 動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清Lp－PLA2 （138.1±116.8 vs 19.0±58.0，P＜0.01）升高， Lp－PLA2 水平與腦缺血的體積成正比，Lp－PLA2水平越高， 腦缺血體積越大［22］。 高曉紅等［23］的研究表明， Lp－PLA2 水平與腦梗死患者神經功能缺損程度有關。

Zhou 等［24］研究發現， Lp－PLA2 水平與患者入院時NIHSS 評分具有相關性 （r＝0.268，P＜0.001）， Logistic 回歸分析顯示Lp－PLA2 分級（OR＝2.37， 95%CI： 1.44 ～3.90，P＜0.001） 和每100 ng／ml 水平（OR＝1.69， 95%CI： 1.35 ～2.11，P＜0.001） 均與嚴重腦梗死獨立相關， Lp－PLA2 水平與腦梗死患者入院時的嚴重程度獨立相關， 提示Lp－PLA2 對嚴重腦梗死有潛在的預測價值。 目前對于Lp－PLA2 與腦梗死嚴重程度的關系研究大多數集中在定性研究， 并且對腦梗死的嚴重程度的評估缺乏一個國際上公認的標準及分級，還需進一步進行細化。

4.3 Lp－PLA2 與腦梗死的復發及預后 腦梗死是一個高復發率的疾病， 研究腦梗死復發的危險因素對臨床具有重要意義。 有研究發現， 急性腦梗死患者Lp－PLA2 水平顯著高于對照組， 急性腦梗死復發患者的Lp－PLA2 水平顯著高于非復發患者， 大動脈粥樣硬化患者的Lp－PLA2 水平明顯高于對照組， 而小血管阻塞組與對照組差異無統計學意義， 血清Lp－PLA2 水平與90 天mRS 評分成正比， 表明血清Lp－PLA2 水平可能是急性腦梗死發生和復發的預測因子， 在一定程度上可以評估腦梗死患者的預后［25－26］。 在一項關于TIA 及輕度卒中的研究中發現， 急性期Lp－PLA2 水平升高與短期復發性血管事件的發生風險增加有關［27］。 趙艷霞等［28］研究發現， 腦梗死組血清Lp－PLA2 水平明顯高于對照組（P＜0.01）， 其中復發腦梗死患者血清Lp－PLA2 水平高于初發組（P＜0.05）， 因此血清Lp－PLA2 水平可能是急性腦梗死復發的預測因素。

研究發現， 血清Lp－PLA2 水平與腦梗死后血管再通存在相關性。 Delgado 等［29］的Lp－PLA2 在急性腦梗死發病中的時間分布及預后價值的研究中發現， 血清Lp－PLA2 水平的顯著變化發生在腦梗死發病后的早期， Lp－PLA2 水平與靜脈t－PA 治療腦梗死后早期動脈再通具有相關性， 未完全再通患者血清中Lp－PLA2 水平及活性均較完全再通者高。 但血清Lp－PLA2 水平與急性腦梗死的復發及預后的研究證據仍不充分， 需要大樣本前瞻性研究進一步明確。

5 小結與展望

隨著對Lp－PLA2 研究的深入， 有很多問題需要解決。 首先， 血漿Lp－PLA2 的檢測是一個重要問題， 已有研究表明， Lp－PLA2 活性的檢測在評價循環Lp－PLA2 總水平上具有較高的準確性［30］。但仍然缺少準確的驗證標準， 這在很大程度上限制了Lp－PLA2 的進一步研究。 除此之外， 關于Lp－PLA2的作用機制尚不明確， 其和AS 的關系及其作用還有待明確。 對于Lp－PLA2 的研究仍需進行大樣本、 前瞻性的研究來支持Lp－PLA2 的作用和應用。