癌癥免疫治療前沿進展

趙凱，陳晨

（武漢大學 生命科學學院，湖北 武漢 430072）

1 過繼細胞治療

過繼性免疫治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指從腫瘤患者體內分離出免疫活性細胞，在體外進行相應的改造，再將這些成功改造后的免疫細胞進行擴增并回輸到患者體內，使患者的機體免疫功能增強的同時也不會引起排斥反應，進而達到殺死腫瘤細胞的目的。過繼性免疫治療包括很多種，例如腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL）療法和TCR-T 療法等。

TIL 療法是把患者腫瘤周圍組織的淋巴細胞分離出來，然后將這些淋巴細胞在體外用生長因子IL-2 處理擴增，最后將這些擴增的淋巴細胞回輸到患者體內，實現有效的免疫效果。

TCR-T 療法則是將患者體內的普通T 淋巴細胞分離出來，然后根據患者的個人情況，設計能夠識別患者腫瘤抗原的T 細胞受體（TCR），利用基因工程手段，將設計的新基因轉入到T 細胞內并鑒定相應的TCR 是否成功表達，最后將經過改造后能識別腫瘤的T 細胞擴增后回輸到患者體內進而殺死腫瘤細胞。

2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療中起著越來越重要的作用，2018 年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家James Allison 和日本科學家Tasuku Honjo，以表彰他們在癌癥免疫治療所做的貢獻。免疫檢查點阻斷治療是指通過阻斷T 細胞的抑制通路來調節T 細胞的功能[2]。抑制CTLA 4 和PD-1 這兩種免疫檢查點的抗體已經顯示出顯著的抗腫瘤作用[3-4]。

James Allison 發現了CTLA-4（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4，細胞毒T 淋巴細胞相關抗原）蛋白，CTLA-4 是T 細胞表面的跨膜蛋白，它能夠對T 細胞起著一種‘剎車’作用，當免疫系統需要活化T 細胞進而殺死腫瘤細胞時，腫瘤細胞就通過激活CTLA-4 來阻礙T 細胞活化，進而逃避免疫系統的控制。

Tasuku Honjo 則是在T 細胞抑制受體PD-1（Programm ed cell death protein 1，程序性細胞死亡蛋白 1 ）的發現上做出了重要貢獻，PD-1 表達在免疫細胞上，它的配體PDL1/2 則可以表達在腫瘤細胞上，當PD-1 和其配體PD-L1/2結合后將會形成抑制信號，導致免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷的功能受到了抑制。針對PD-1 的治療研究有很大的前景，基于PD-1/ PD-L1 靶點的免疫治療在臨床上的應用得到了很大的發展。

3 多肽疫苗

疫苗是指用失去致病性的病原微生物所制成生物制品，它可以激活機體的免疫系統而不致病；多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學合成技術制備的疫苗。科學家曾利用多種方法來開發產生腫瘤反應T 細胞的疫苗[5]。這項工作是從早期針對小鼠的開拓性研究中發展出來的，在這些研究中，滅活腫瘤細胞疫苗阻止了隨后活腫瘤細胞的接種[6]。盡管如此，這些疫苗在治療荷瘤動物時效果并不太好。后續表達免疫刺激細胞因子的腫瘤組成的疫苗提高了抗腫瘤能力，但其臨床效果并不突出[7]。因此，我們主要可以通過特定的腫瘤相關抗原來設計更有效的疫苗。

雖然腫瘤免疫治療給了我們很大的希望，我們仍要密切關注其所帶來的問題。過繼細胞治療具有個性化的特點，我們需要根據患者自身的病情病因來設計治療方案，這會造成昂貴的治療成本，同時還會帶IL-6 與TNF-α 等細胞因子、炎癥外標志物蛋白表達增加，還伴隨發燒、低血壓、肌痛和其他全身癥狀的副作用。由于免疫檢查點抑制劑的良好免疫效果，其相應的生物制品研發呈現出火爆的狀態，從2011 年首個免疫檢查點抑制劑Ipilimumab 上市至今，免疫檢查點抑制劑的市場份額都在逐年增加，但是免疫檢查點抑制劑也會給患者帶來胃腸道、肝臟、皮膚和內分泌系統方面的不良反應。多肽疫苗的改造能有效激起強烈免疫反應，因為多肽通常易于合成，其臨床使用成本較低。因而許多人認為抗腫瘤多肽疫苗是一種較好的抵抗腫瘤的方式。然而，使用多肽疫苗的臨床研究并沒有產生太理想的治療效果[8]。疫苗臨床研究應用效果不佳主要有兩個原因：①免疫原性不佳；②免疫抑制性腫瘤微環境的存在。后續的免疫治療研究我們可以根據每種方法的特點來設計更有針對性的策略，或者將不同的治療方法結合起來，爭取達到更佳的腫瘤治療效果。