糖尿病伴消瘦患者別忘記進行腫瘤篩查

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

林大爺患糖尿病近10年，一直服用拜糖平及二甲雙胍治療，血糖控制較滿意。近一年來林大爺沒有任何癥狀，但消瘦達10余斤，剛開始林大爺認為是糖尿病的原因，沒有理會。六個月來林大爺感到體力不如以往，晨練時常常感到乏力、氣短，于是到醫院看病。檢查示血沉77mm/h，便潛血多次陽性，腹部B超未見異常，癌胚抗原陽性。立即轉至消化科做腸鏡示結腸癌，經手術及化療治療，目前患者恢復良好。筆者初步統計病房近幾年收住院的癌癥患者，共52例，其中糖尿病患者占38%。糖尿病與癌癥的關系近些年來頗受臨床重視，在住院醫師的要求下，筆者查閱了國內外文獻，給醫生們談及糖尿病與癌癥的關系。糖尿病與腫瘤是密切相關的慢性疾病。

流行病學研究表明，糖尿病患者不僅罹患胰腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、結直腸癌和尿道癌等腫瘤的風險增高，且其死亡風險也相應增加，其中糖尿病與胰腺癌、肝癌的風險增加最為密切，可能是因為胰腺和肝臟為糖尿病代謝紊亂的主要靶器官。大量流行病學資料顯示，糖尿病患者罹患肝細胞癌的風險性顯著升高，提示糖尿病可能是肝癌的獨立危險因素。糖尿病患者中胰腺癌的發病率也明顯增加，且胰腺腫瘤發生與餐后血糖水平密切相關，在調整年齡、種族、吸煙和體重指數等因素后，此相關性依然存在。胰島素在新陳代謝和有絲分裂中起重要作用。在腫瘤發生發展中，胰島素可通過受體和受體后水平活化機制發揮作用，故高胰島素血癥是最可能導致糖尿病患者發生腫瘤的危險因素。此外，降糖藥物、肥胖、高血糖癥和氧化應激也可能是糖尿病患者腫瘤危險性增高的因素。

糖尿病患者一定要控制血糖，高血糖不僅可以促進動脈硬化的發生和發展，可以促進心、腦、腎等重要臟器損害，而且研究發現長期高血糖可以導致腫瘤發生。長期高血糖狀態不僅可為腫瘤細胞提供能量，促進腫瘤的生長，還會引起毛細血管基底膜增厚，通透性下降，損害有氧代謝酶系統，最終導致細胞有氧代謝障礙，無氧酵解增強。機體正常細胞可通過適應性選擇而發生惡性轉化，成為糖酵解能力較強的腫瘤細胞，從而適應這種高血糖狀態。研究發現，糖尿病導致葡萄糖和游離脂肪酸含量增高，有可能為腫瘤細胞的生長提供能量供應。正常細胞糖酵解能力弱于腫瘤細胞，因此高血糖狀態更有利于腫瘤細胞的生長。

降糖藥物是治療糖尿病的主要藥物，研究發現磺脲類是促胰島素分泌劑，可增加體內胰島素分泌并導致高胰島素血癥，與腫瘤發病率呈正相關。最近發現二甲雙胍可降低糖尿病患者罹患腫瘤危險性，其作用機制可能是它在降低血糖同時，增加胰島素敏感性，并激活AMPK以及其上游調控因子LKB1(一種腫瘤抑制蛋白)，從而抑制胰島素的促增殖作用。

大量的臨床研究表明肥胖與腫瘤發生及發展有關。糖尿病由于攝入過多營養物質或日常活動量不足導致肥胖發生，此時脂肪細胞因子將會出現分泌異常，并參與多種疾病的發生。肥胖是糖尿病發病的獨立危險因素，也可能是一種腫瘤促進因子。脂肪組織可作為內分泌器官，調節游離脂肪酸、細胞因子、激素的釋放，繼而導致胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素樣生長因子(IGF-1)是公認的腫瘤促進因子，在腫瘤細胞的浸潤、轉移中發揮重要作用。升高的胰島素和IGF-1可促進細胞繁殖和抑制細胞凋亡，導致腫瘤發生。研究發現來源于脂肪組織的脂肪細胞因子與惡性腫瘤的發生與發展密切相關。包括瘦素、脂聯素、血管內皮生長因子等。近年來許多研究報道高水平瘦素與多種腫瘤(前列腺癌、乳腺癌、血液系統腫瘤等)的發生密切相關，而在肥胖和糖尿病的動物及患者血漿中，瘦素水平升高，脂聯素水平降低。研究還發現，瘦素可通過與瘦素受體(尤其短異構體)結合，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡；高水平瘦素能促進腫瘤細胞(乳腺癌、卵巢癌、食管癌等)增生、轉移以及腫瘤營養血管的生成。此外，瘦素促進惡性腫瘤發生還可能與性激素有關，尤其在絕經后的女性，可促進激素依賴型腫瘤如乳腺癌等的發生發展。脂聯素是一種僅由脂肪細胞分泌的多肽類激素，脂聯素水平與胰島素抵抗、高胰島素血癥密切相關。有研究發現在調整體重指數等因素后，低水平的脂聯素仍然是乳腺癌、子宮內膜癌及消化道腫瘤發生的獨立危險因素。

糖尿病以代謝異常為特征，尤其在代謝調控較差的狀態下，可增加氧化應激并引起持久的促炎癥效應。肥胖可導致局部(如TNF-d)或全身(如IL-6)炎癥因子的分泌異常，導致慢性炎癥狀態，促使惡性疾病的發生。研究發現高濃度自由基和抗氧化劑能產生活性氧簇，它可破壞細胞DNA，也可與蛋白和脂類發生反應形成衍生物，改變細胞內環境穩態而產生變異，進而促進腫瘤發生。

總之糖尿病導致癌癥的發病過程是多因素的，不僅與代謝和免疫因子相互作用有關，不同部位的癌癥病理生理機制也不盡相同。而且糖尿病與生活方式、環境和基因的相互作用對癌癥發生、存活率及死亡率的影響也有著密切關系。通過講解，醫生們感到收獲頗豐，從另一個層面認識到治療糖尿病的重要性。