糖尿病并發糖尿病腎病與甲狀腺功能相關性的研究

李東華，陽柳雪

(桂林醫學院第二附屬醫院，廣西 桂林)

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)系由胰島素分泌和(或)利用缺陷所引起，以慢性高血糖為特點的一組內分泌代謝性疾病，最常見分型是2 型糖尿病(type2giabetes mellitus，T2DM)。截止2015 年中國成人糖尿病患者人數已逾1.09 億，隨之而來的是糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)的發病率呈逐漸遞增[1]。糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管病變之一，通常1 型糖尿病患者5 年后會并發糖尿病腎病，2 型糖尿病患者在診斷時就可合并糖尿病腎病，其診斷主要依賴于尿白蛋白和估計的腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)水平，目前治療以降糖和降壓為基礎的綜合治療[2]。DKD 除了是發生慢性腎臟病和終末期腎病的重要病因外，還是會大幅度增加T2DM 病人心血管疾病風險以及全因死亡風險，會嚴重影響患者生活質量、大幅增加經濟負擔甚至導致壽命縮短。因此，及時發現腎臟損傷、監測DKD進展及評估其預后，對改善糖尿病病人生活質量及提高其存活率具有顯著意義。甲狀腺激素與胰島素均為調節機體物質代謝的重要激素，且兩者之間具有協調性，若一方功能失調，另一方也會受到影響[3]。有研究數據顯示，2 型糖尿病合并甲狀腺功能異常患者的發生率為25.04%，其中以亞臨床甲狀腺功能減退癥(Subclinical hypothyroidism，SCH)患者最為多見為12.7%，其次是低三碘甲狀腺原氨酸綜合征(低T3 綜合征)患者為4.8%[4]。越來越多的學者關注到甲狀腺功能與糖尿病腎病的聯系，總的來說多數學者[5-6]認為2 型糖尿病患者DKD 與促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)存在相關性，但是相關機制目前沒有得到統一定論。本文將對糖尿病、糖尿病腎病與甲狀腺功能的關系做一綜述。

1 糖尿病和甲狀腺功能異常

糖尿病和甲狀腺疾病在內分泌和代謝領域很常見，兩者并存也是常見的。甲狀腺功能障礙通常包含亞臨床甲狀腺功能亢進癥(亞甲亢)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)、甲狀腺功能亢進癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、低T3綜合征等。研究表明，甲狀腺功能障礙的患病率在普通群體中約6.6%-13.4%[7]，其在糖尿病人群比非糖尿病者高，尤其是1 型糖尿病。這也許是因為1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病( 如Graves 病和橋本甲狀腺炎)是病因相同的自身免疫性疾病。根據Neufeld 和Blizzard[8]的研究分類，1 型糖尿病合并自身免疫性甲狀腺疾病而無其他自身免疫性疾病的特定組合被稱為自身免疫性多內分泌腺綜合征3 型變異型，盡管報道較少，但并不罕見。鑒于T2DM 的高發病率，在T2DM 患者中的相關研究也逐漸展開，沈燕等人[4]統計了691 例2 型糖尿病住院病人中甲狀腺功能異常的發病率為25.04%，其中以亞甲減患者最為多見為12.7%，其次是低T3患者為4.8%。高谷[9]對420 例T2DM 患者甲狀腺功能進行回顧性分析，結果顯示T2DM 患者中甲狀腺功能異常發病率為15.71%，其中患病率分別為甲減組8.10%(包括亞臨床甲狀腺功能減退4.52%)，低T3 綜合征組4.05%。臨床上女性易患自身免疫性甲狀腺炎，甲狀腺功能異常見于女性，當合并糖尿病時似乎也是如此。Shahbazian Hajieh 等人[10]研究820例T2DM 患者，在514 名女性患者中甲狀腺功能異常的患病率約23.5%，而男性的患病率約15%，差異具有統計學意義，Saroj Khatiwada[11]、許曉燕[12]等人也得到了類似研究結論。綜上所述，糖尿病患者合并甲狀腺功能障礙的患病率高于非糖尿病患者，以SCH 多見，特別是女性患者，提示很有必要對糖尿病患者進行甲狀腺功能篩查，尤其在女性中。

生理水平范圍內甲狀腺素對糖、脂肪、蛋白質的合成與分解都有調節作用，甲亢或甲減均可對糖尿病患者的血糖調節產生影響。T2DM 發病的兩個主要環節可以概括為β 細胞功能缺陷致使不同程度的胰島素缺乏和組織(尤其是骨骼肌和肝臟)的胰島素抵抗。甲狀腺激素可以加速粘膜攝取葡萄糖、外周組織對糖的利用，加速糖原的分解與合成，進而提升糖代謝速率。另外，甲狀腺激素能促進肝糖異生，又可增強腎上腺素、胰高血糖素、生長激素和皮質醇的生糖效應，升高血糖，因而可以間接促進胰島β 細胞分泌胰島素。甲狀腺激素升高還能增強胰島素抵抗，促進血糖濃度升高；但T3、T4 可同時增強外周組織利用糖，從而降低血糖。Wang C 等[13]研究提出，胰島素失衡與甲狀腺功能紊亂密切相關，胰島素抵抗是甲狀腺功能減退癥和甲狀腺機能亢進癥并存的一種情況。Chaoxun W[14]的研究則認為甲狀腺素具有胰島素拮抗作用，胰島素抵抗和β 細胞功能與TSH 成負相關，較低水平的甲狀腺激素通過負反饋機制引起TSH 升高，隨TSH 的增多，甲狀腺激素水平下降，胰島素的拮抗作用也隨之減弱。上述可說明胰島素失調與甲狀腺功能異常有著密切聯系。

甲狀腺功能亢進時，胰島素的降解速度會增快，半衰期減小，無活性的胰島素前體釋放增多，同時甲狀腺激素可促進肝糖異生，成為葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗的重要因素[15]。過量的甲狀腺激素通過促進胃腸道運動和葡萄糖的攝取，引起快速血糖升高。甲狀腺功能亢進癥患者骨骼肌中葡萄糖轉運蛋白4 表達增多導致葡萄糖攝取增多。雖然胰島素的降解會因甲狀腺激素而增強，但是甲狀腺激素又可以促進胰島β 細胞分泌胰島素。并且甲亢時升高的生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等都可進一步破壞血糖的調控。此外，過多的甲狀腺素刺激脂類的分解，增加血清游離脂肪酸水平，從而導致胰島素抵抗，它還可通過增加肝臟細胞β 氧化引起糖尿病酮癥酸中毒[16]。甲狀腺激素對葡萄糖代謝的這些影響加在一起，過量的甲狀腺激素會使糖代謝惡化，導致胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。

甲狀腺功能減退時，胃腸道減慢對葡萄糖的吸收，葡萄糖的外周轉運延遲，糖異生減少，肝臟產生葡萄糖減少。據研究，甲減狀態下外周組織中胰島素對葡萄糖的作用減弱[17]。腎臟在清除胰島素方面的作用減弱，甲減時相應的對胰島素需求減少，同時由于糖異生的減少，低血糖可能會反復發生。甲亢可影響血液中葡萄糖的調控，甲減會增加低血糖反應的易感性，由此糖尿病患者血糖的管理變得越來越復雜。

2 糖尿病腎病與甲狀腺功能異常

糖尿病病人合并甲狀腺功能障礙的患病率較非糖尿病者多，以SCH 居多，因未識別的甲狀腺功能障礙可對血糖、血脂等產生影響，越來越多的研究關注到甲狀腺功能與糖尿病腎病的聯系。在中國陜西省西安市，zou 等[5]對862 名2 型糖尿病病人進行橫斷面研究提示，正常范圍內的FT3 與T2DM患者的DKD 呈負相關。Han 等[18]收集了146 例經活檢證實的DKD 患者的臨床和病理資料，發高TSH 和(或)低FT3的DKD 患者有更嚴重的蛋白尿、腎功能不全和腎小球病變。Zhang[19]等對5936 例T2DM 患者的甲狀腺和腎臟功能進行了隊列研究發現，在亞臨床甲狀腺功能障礙的2 型糖尿病病患中，TSH 高與eGFR 降低獨立相關。Ye 等[20]對8126 例男性進行TSH 和血清胱抑素C 關系的研究發現，亞臨床甲狀腺功能異常者血清胱抑素C 水平升高明顯，TSH 與血肌酐呈負相關.但是zhou 等[21]研究認為，2 型糖尿病患者的血清TSH和腎功能損害之間的關系需要進一步研究。Zhao 等[6]的一項單中心研究表明，相比較無DN 患者，有DN 患者的TSH 水平較高，FT3 水平較低(p[0.01)，并認為甲狀腺功能障礙的處理可能是DN 的一種潛在的治療策略。Mariani 等[22]研究則發現甲減和甲亢都與腎功能改變有關。甚至有學者對亞臨床甲狀腺功能減退癥合并糖尿病腎病病患進行回顧性、非隨機研究，提示甲狀腺激素替代療法可降低SCH 合并DKD 病人的心血管疾病風險，但表示還需要進一步進行隨機試驗來驗證這一發現[23]。上訴研究均表明，甲狀腺功能與2 型糖尿病腎損傷發生有關，多數研究認為2 型糖尿病腎病與TSH、FT3存在相關性，但是相關機制目前沒有得到統一定論。

2.1 甲狀腺功能異常對糖尿病腎病的影響

DKD 的發病機制非常復雜，盡管國內外學者研究甚多，但其確切的發病機制目前尚未完全清晰，大都認為DKD 的發生及進展與腎臟血流動力學、糖代謝異常、氧化應激、細胞因子、甚至遺傳因素[24-25]等相關。在這些因素的相互作用下，構成了惡性循環，最后導致終末期腎衰竭。而甲狀腺功能異常對DKD 的影響可能與以下幾點有關：

2.1.1 血流動力學改變

甲狀腺激素作用在心臟與腎臟，維系足夠的心排量，甲狀腺激素不足可引起心臟每搏輸出量下降、外周血管阻力增強和腎臟內血管收縮，使腎臟有效循環血量不足，導致腎小球濾過率及肌酐清除率低1/3 左右[22]。過量的甲狀腺激素刺激交感神經，增加兒茶酚胺的分泌，減少腎內血流，改變了腎血流動力學[26]，從而影響腎小球濾過率。

2.1.2 血脂紊亂

甲狀腺激素可以調節脂類代謝，亞臨床甲減可破壞2 型糖尿病患者的血脂代謝，脂質在腎組織內沉積，可通過產生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)釋放多種細胞活性因子和各類蛋白酶，損壞內皮細胞功能及使腎小球內纖維沉積，導致腎臟受損。同時，甲減患者因體內血膽固醇升高而易發生動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化又是引起腎損傷的重要原因。

2.1.3 氧化應激

已有證明氧化應激和甲亢、甲減相關，這兩種狀態下通過不同的機制產生氧化應激，甲亢增加ROS 的生成，甲減與抗氧化劑的有效性降低相關，研究提示ROS 可上調TGF-β1和纖連蛋白水平，使得腎臟肥大、腎小球硬化、腎小管間質纖維化，同時在氧化應激條件下血管表皮生長因子基因的表達增加，血管表皮生長因子系由足細胞和腎小球系膜細胞分泌的蛋白因子，可導致蛋白尿，在DKD 的發展中發揮作用[27]。Chen 等[28]的研究表明，氧化應激在糖尿病腎病合并SCH 者中較嚴重，且SCH 可能使糖尿病腎病病人早期腎臟受損加重，左甲狀腺素鈉治療可減少糖尿病腎病合并SCH 病人氧化應激和腎臟損傷。

2.1.4 蛋白尿

糖尿病腎病患者并發蛋白尿時，大量的蛋白尿濾過，不僅形成管型而阻塞腎小管，損害腎小管細胞和間質，而且重吸收濾過蛋白時會激活近曲小管上皮，發生蛋白應激反應，上調炎癥和血管活性基因表達，誘發腎臟的炎癥反應。若DKD 病患的腎小球濾過膜屏障損壞，會提高對血漿蛋白通透性，加之機體慢性消耗原因，發生低蛋白血癥，使得甲狀腺激素和蛋白結合率下降，而生成的結合物會與T3 和5’-脫碘酶(于腎臟、甲狀腺等組織表達)一起隨尿液排出體外，體內T3 水平亦會降低[29]。此外，甲狀腺激素分泌過量時，加快外周組織蛋白質分解，可引起尿酸含量增加，尿氮排泄增多，加重腎臟負擔。

2.1.5 免疫機制

甲狀腺功能異患者常可發現甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、TSH 受體抗體、甲狀腺微粒體抗體等增加，免疫系統的激活是腎臟疾病發生的緊要原因之一[30]，甲狀腺疾病、腎臟疾病均與自身免疫機制異常有關，抗甲狀腺自身抗體與抗原參與腎臟疾病的進展[31]。

當前關于甲狀腺功能異常參與DKD 的發病機制僅推測性分析，尚需要更深入的研究。

3 總結與展望

綜上所述，2 型糖尿病合并甲狀腺功能異常的患病率隨著糖尿病逐年增多而升高，甲狀腺異常可通過對血糖、血脂、蛋白質等影響來參與糖尿病及糖尿病腎病的發生、發展。甲狀腺功能與2 型糖尿病、糖尿病腎病都有著潛在關系，因此對2型糖尿病患者進行甲狀腺激素監測對其病情甚至糖尿病腎病的預測、診治及預后都有著積極重要的作用。目前2 型糖尿病腎病患者與甲狀腺功能的相關性研究結果尚不統一，對糖尿病腎病患者使用甲狀腺激素替代治療的獲益性尚缺乏有力立足依據，因此有必要對2 型糖尿病腎病患者的甲狀腺激素特點做進一步的大型前瞻性研究，這或許對糖尿病腎病早期篩查及干預、延緩其進展具有顯著的臨床意義。