同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化及腦梗死關系的研究進展

杜培培，郭愛紅，加艷，王萌，賀慧芬，閆歡，吳曼玲，王丙聚*

(1.延安大學咸陽醫院神經內科，陜西 咸陽；2.延安大學醫學院，陜西 延安)

0 引言

我國第六次人口普查結果顯示，腦卒中在40 歲及其以上人群中標準化患病率達2.19%，約1242 萬人[1]。腦血管疾病對國民健康水平及社會經濟發展造成巨大的影響，基于龐大的腦卒中患病人群，目前我國腦卒中防治面臨巨大的挑戰。因此探討急性腦梗死的發生發展機制及影響因素，對于疾病的預防、診斷及治療有重要意義。腦梗死最重要的病理基礎是動脈粥樣硬化，近年來，同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化、腦梗死的關系是研究的熱點，現就國內外進展給予綜述。

1 Hcy 概述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)又稱高半胱氨酸，其本質是一種含巰基的非蛋白質氨基酸，主要在腺苷蛋氨酸的代謝過程中產生。臨床中所指的Hcy 通常為血漿總Hcy，主要包括游離型Hcy、Hcy-半胱氨酸、雙硫Hcy 這三種形式。正常成人空腹血漿Hcy 為5-10μmol/L，2006 年美國《腦卒中防治指南》指出各種原因導致的空腹血漿Hcy ≥10μmol/L稱為高Hcy 血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[2]。高Hcy 血癥有兩種類型：一種與發病機制相關，一種與遺傳代謝相關，臨床中前者更為多見。

甲硫氨酸是人體的必須氨基酸之一，通常從食物中獲取，進入體內的甲硫氨酸在ATP 和甲硫氨酸腺苷轉移酶作用下，經過脫甲基、水解等反應形成腺苷和Hcy。Hcy 在人體內主有再甲基化和轉硫作用兩種代謝途徑。再甲基化是指Hcy 在5-甲基四氫葉酸、甲硫氨酸合成酶、甜菜堿-Hcy 甲基轉移酶的作用下生成甲硫氨酸，進入甲硫氨酸循環。轉硫作用是指Hcy 在胱硫醚β 合成酶、絲氨酸等參與下生成半胱氨酸[3]。影響血漿Hcy 水平的因素可能有：(1)遺傳因素，Hcy 代謝途徑的關鍵酶如甲硫氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等編碼基因發生突變，導致酶合成量異常[4]；(2)性別因素，男性高于女性，且女絕經是血漿Hcy 升高的因素之一；(3)年齡因素，年齡越高，血漿Hcy 水平越高；(4)生活習慣，吸煙、酗酒、攝入綠色蔬菜不足或含甲硫氨酸的蛋白過量等均可導致血漿Hcy升高；(5)疾病因素，腎功不全、腫瘤等影響Hcy 代謝致其在血漿中升高；(6)藥物因素，維生素B6、甲鈷胺、葉酸、異煙肼、苯妥英鈉等均會干擾Hcy 代謝。

Hcy 可參與體內氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應、蛋白質構型等多種生物轉化過程，對正常生命活動的維持具有重要意義。Hcy 的代謝產物是Hcy 硫內酯(homocysteine thiolactone，HTL)，其半衰期僅5 分鐘，經腎臟代謝，隨尿液排除，故尿液中Hcy 硫內酯較血液中含量高[5]。Hcy 或Hcy 硫內酯參與蛋白質的修飾過程，稱為蛋白質Hcy 化。這個反應有2 種類型：第一種類型即Hcy 硫內酯與蛋白質游離氨基發生脫水縮合反應，稱為蛋白質的N-Hcy 化；第二種類型即游離形式的Hcy 介導對蛋白質硫羥基的氧化，稱為蛋白質S-Hcy 化[6-7]。近期相關研究顯示，N-Hcy 化修飾參與多種病理生理過程。Bharathselvi 等人研究顯示，N-Hcy 化可以使視網膜組織中的多種物質暴露巰基，進而造成組織的氧化損傷[8]。Sharma 等人研究顯示，N-Hcy 化參與蛋白質聚集或淀粉樣蛋白形成過程[9]。Szlauer 等人認為，蛋白質N-Hcy 化水平增高與靜脈血栓栓塞復發具有一定的相關性[10]。據相關研究顯示，Hcy 或Hcy 硫內酯可誘導細胞凋亡，其可能的機制為，細胞色素c(Cyt c)被Hcy 化后構象改變，或是細胞色素C的過氧化物酶功能被激活，從而加速細胞裂解[11]。近年來相關研究顯示，Hcy 對免疫細胞有一定的影響，主要表現在可上調單核細胞趨化因子及其受體的表達，可促進單核細胞與內皮細胞的黏附，可促進泡沫細胞的形成，可影響T、B 淋巴細胞的水平。Hcy 參與體內多種生物學過程，這是其致病的基礎，但其分子學機制尚需進一步探討。

2 Hcy 與動脈粥樣硬化

1969 年，Kiler McCully 教授通過臨床和基礎研究首次提出，高Hcy 血癥與動脈粥樣硬化具有相關性[12]。此后，高Hcy血癥與動脈粥樣硬化一直是臨床與基礎研究的熱點，但目前仍無明確結論。

大多數研究認為，高Hcy 血癥促進動脈粥樣硬化的形成。李燕等人以兔作為動物模型，研究高Hcy 血癥的致病機制，發現高Hcy 血癥可促進超氧化物歧化酶及過氧化氫的產生，參與細胞的氧化損傷，影響平滑肌細胞的增殖，從而參與動脈粥樣硬化的進程[13]。Dong 等人研究指出，高Hcy 血癥可影響血管內皮細胞內化學物質的動態平衡，導致內皮細胞直接或間接損傷[14]。Luo 及Lee 等人的研究指出，高Hcy 能夠通過參與細胞內外的信號轉導通路，影響平滑肌細胞及細胞內外基質的代謝，可加速動脈粥樣硬化進程[15-16]。泡沫細胞是動脈粥樣硬化形成過程中的重要環節，可分泌細胞因子、補體分子、蛋白酶等加速平滑肌細胞損傷，而高Hcy 血癥可參與氧化反應，加速泡沫細胞的形成[17]。近年來，免疫反應也可參與動脈粥樣硬化，其機制可能為T、B 淋巴細胞、巨噬細胞參與血管內外的炎癥反應造成。而高Hcy 血癥可通過對T、B 淋巴的細胞影響，進而參與免疫反應。Deng 等人研究顯示，以小鼠為動物實驗模型，Hcy 可促進小鼠脾臟B 淋巴細胞的增殖反應[18]。基礎實驗探討Hcy 與動脈粥樣硬化的關系及發生機制，為臨床的預防、診斷、治療提供新的理論依據，為新藥的研發提供新思路。

近年來，Hcy 血癥與動脈粥樣硬化的關系在臨床研究中也備受關注。DIETRICH 等人發現，隨血漿Hcy 水平增高，頸動脈斑塊的發生率增加，進一步進行危險因素分析得出高Hcy 血癥是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素的結論[19]。Alsulaimani 等人認為，隨著血清Hcy 水平的變化，頸動脈斑塊的面積及穩定性也發生變化[20]。Boushey 等人的研究顯示，血漿Hcy 濃度增加5μmol/L，人群中動脈粥樣硬化性疾病的發病風險可增加1.6-1.8 倍[21]。孔勇等人對200 例腦梗死患者進行臨床觀察，其結果顯示，頸動脈無斑塊組患者的血清Hcy 顯著低于單發斑塊組與多發斑塊組，而單發斑塊組又顯著低于多發斑塊組，進行數據處理后得出隨血漿Hcy 水平增加，頸動脈粥樣硬化程度越嚴重[22]。郭東豪等人對99 名65 歲以上住院患者進行觀察，依據血漿HCY 水平將其分為對照組(HCY＜15μmol/L)和高HCY 組(HCY ≥15μmol/L)，平衡年齡、性別等混雜因素后，結果顯示血漿Hcy 水平與頸動脈斑塊數、斑塊厚度以及斑塊不穩定性之間具有相關性，且呈正相關性[23]。于博文等人對126 例頸動脈狹窄并行頸動脈內膜切除術的患者進行觀察，依據狹窄程度分為頸動脈狹窄組與頸動脈內-中膜增厚組，分別測定其血清Hcy 水平，結果顯示頸動脈狹窄患者血清Hcy 水平升高，且與頸動脈內-中膜厚度呈正相關[24]。大多數研究認為，高Hcy 血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但是也有報道兩者之間無相關性。LINNEBANK 等人的研究顯示，血漿Hcy 水平升高是動脈粥樣硬化性疾病的發展過程中的伴隨癥狀之一，而其升高水平與動脈粥樣硬化及病變嚴重程度并無明顯相關性[25]。國內趙文新，曾雙龍等人研究顯示，頸動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄水平與血漿Hcy 之間無明顯相關性[26-27]。Hcy 與動脈粥樣硬化的關系仍存在爭議，有待進一步探討。

3 Hcy 與腦梗死

Hcy 與動脈粥樣硬化密切相關，動脈粥樣硬化又與腦梗死密切相關，因此推斷Hcy 可能參與腦梗死的發生發展。其代謝水平是腦梗死的可控危險因素之一，所以具有對于預防腦梗死有重要的研究意義。Eikelboom 等人的研究顯示，血漿Hcy 水平與腦梗死TOAST 分型的類型不同，其相關性不同，主要表現在與大動脈粥樣硬化型相關性最強，小動脈閉塞型次之，而與心源型及其他原因型無明顯相關性[28]。Zhang 等人的一項前瞻性研究顯示，調整其他危險因素的影響后，隨訪4.5 年后發現，高Hcy 水平(≥16 μmol/L)患者腦卒中的復發率是正常水平的1.31 倍，死亡率則為1.47 倍[29]。Shi 等人的研究顯示，對腦梗死患者進行TOAST 分型，其中大動脈粥樣硬化型組患者的血漿Hcy 水平與死亡率具有相關性[30]。Li等人的研究共設立6 個中心，納入1823 個病例以及1832 個對照組，其結果顯示隨血漿Hcy 水平的升高，腦卒中的發病風險增加[31]。孔勇等人對200 例腦梗死患者進行觀察，依據腦梗死不同時期將其分為急性發作組120 例(A 組)，恢復期80例(B 組)，并設置100 例體檢健康人群為病例對照組，分別測定其血清Hcy 水平，結果顯示：A 組＞B 組＞健康對照組，且A 組患者的Hcy 水平在入院后1d、3d、7d、14d、21d、30d 呈逐漸下降趨勢，該研究指出，血漿Hcy 與腦梗死的發生、發展密切相關，且其水平的變化，可評價腦梗死急性期的臨床治療效果[22]。武曉玲等人對163 例腦梗死急性期患者進行臨床觀察，依據TOAST 分型進行分類，其結果顯示，大動脈粥樣硬化型腦梗死病情嚴重程度與高Hcy 血癥密切相關，Hcy 可作為臨床上檢測急性腦梗死病情進展的敏感生物學標志物之一[32]。

維生素B6、B12 等參與Hcy 的代謝過程，進而影響腦梗死的發病情況。He 等人的一項長達14 年的前瞻性研究顯示，對于健康成年男性而言，調整葉酸的攝入量可影響腦梗死的發病率，且隨著葉酸攝入量的增加，腦梗死的發病率呈下降趨勢[33]。Hankey 等人對8000 名來自不同的國家及醫學中心的腦卒中和短暫性腦缺發作患者進行2 年的隨訪，將其隨機分組補充葉酸、維生素B6、維生素B12 等制劑，其結果顯示混合制劑組腦卒中和短暫性腦缺血發作的發生率降低更為明顯[34]。目前多數研究表明，高Hcy 血癥是腦梗死的獨立危險因素，因Hcy 水平變化具有可控性，所以對其進一步探討對腦梗死的預防、治療、預后意義深遠。

綜上所述，動脈粥樣硬化與腦梗死關系密切，而Hcy 過影響動脈粥樣硬化的形成，進而參與腦梗死的發生、發展、預后。但Hcy 作用于動脈粥樣硬化、腦梗死的具體發生機制尚有爭議，仍需要大量基礎實驗及臨床研究的進一步探索。