血管內皮生長因子與子宮腺肌病的相關性

張德睿，魏增濤

(1.山東第一醫科大學(山東省醫學科學院)研究生處，山東 泰安；2.山東大學附屬濟南市中心醫院，山東第一醫科大學附屬濟南市中心醫院，濟南市中心醫院生殖醫學科，山東 濟南)

0 引言

子宮腺肌病(Adenomyosis，ADM)一種雌激素依賴性疾病，多發生于30～50 歲經產婦，約15%同時患有子宮內膜異位癥，且約一半合并子宮肌瘤。子宮腺肌病引起的月經不調、痛經、不孕等癥狀對女性的健康產生了嚴重影響。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)介導的新生血管的形成可能與ADM 的發病相關息息相關，多種血管內皮因子對ADM 的發生、發展的作用機制將在本文進行綜述，以尋求通過對VEGF 等相關因子的靶向治療而達到預防及治愈ADM 的相關的目標。

1 血管內皮生長因子

血管內皮生長因子(VEGF)是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，可增加炎癥過程中的血管通透性并促進血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成[1]。人類VEGF 基因由8個外顯子和7 個內含子組成，定位于染色體6p21.3，編碼區約含有14 kb。VEGF 蛋白家族目前由幾個成員組成：VEGF(或血 管 內 皮 生 長 因 子-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-F、胎 盤 生 長 因 子(PlGF) 及 其 受 體VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。血管內皮生長因子(VEGF) 是一種重要的血管生成生長因子，其表達水平是檢測血管生成性疾病的重要標志。血管內皮生長因子(VEGF) 在腫瘤血管生成中的作用在過去十年中得到了廣泛的描述[2]。有研究發現，子宮腺肌病的在位和異位子宮內膜中血管內皮生長因子(VEGF)比正常子宮內膜中的(VEGF)的表達量顯著增高[3]。通過M. R. Orazov 等人對60 例子宮腺肌病患者分析發現，VEGF 主要產生于異位上皮和腺上皮，在異位子宮內膜基質中，這種生長因子的表達較低，只有2%的細胞對VEGF 呈陽性反應。VEGF 在子宮腺肌癥患者肌層的表達較子宮內膜更為廣泛[4]。根據其實驗研究，我們可以得出VEGF 在異位的表達增加是子宮腺肌病血管生成由子宮腺肌病引起的慢性盆腔痛形成的致病機制之一。故其家庭成員在腺肌病中的作用更應該引起我們的注意及了解其相關的機制。

1.1 血管內皮生長因子-A

血管內皮生長因子-A(VEGF-A) 特征最豐富，研究最多的VEGF 家族成員。它是一種腫瘤分泌的細胞因子，與正常組織和腫瘤相關的疾病中的重要血管生成都有重要作用，其可促進新生血管形成及血管通透性增加[5]。VEGF-A在子宮新生血管形成的過程中起到關鍵作用，它通過兩種膜受體作用于血管內皮細胞，分別為血管內皮生長因子受體1(VEGFR1) 和血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)[6]。VEGF-A 在正常和病理狀況( 例如子宮腺肌病) 中都有促進內皮細胞的增殖和遷移以及血管通透性的作用[7,8]。MartynaLupicka 等人最近的研究中，揭示了VEGF-A 及其受體表達與卵巢類固醇激素是有關的，使用雌激素刺激子宮內膜后，子宮內膜中的VEGFR-2 被激發，從而激發了子宮內膜細胞的遷移侵襲的能力，促進子宮內膜細胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶[9]。另外VEGF-A 還可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宮內膜細胞，導致異常的子宮內膜細胞增殖和腺體浸潤，從而促進了腺肌病灶的形成[10]。通過研究表明，VEGF-A 通過VEGFR-2 的信號傳導是繼雌激素之外的另一個重要因素，它影響了子宮腺肌病的發展。

1.2 血管內皮生長因子-B

血管內皮生長因子-B(VEGF-B)已兩種異構體的形式存在：一種是與細胞外基質中的硫酸乙酰肝素強烈結合，另一種是可通過蛋白質水解過程獲得結合的可溶性形式。兩種形式血管內皮生長因子-B 與血管內皮細胞主要表達的血管內皮生長因子受體1(VEGFR-1)和神經毛細蛋白-1(NRP-1)共受體結合[11]。

目前的研究發現，VEGF-B 僅具有與VEGFR-1 相互作用的能力，其作用在新生血管的形成的背景下得到認知[12,13]。而通過MartynaLupicka 等人的研究發現，VEGFR-2 被激發后，才能刺激子宮內膜的遷移及侵襲能力[9]故VEGF-B 目前在子宮腺肌病發病機制及子宮腺肌病的異常陰道流血、慢性盆腔痛等臨床表現中的表達及作用并不明確，還需要進一步的研究。

1.3 血管內皮生長因子-C

血管內皮生長因子C(VEGF-C)是VEGF 家族的新成員，是一種有效的淋巴管生成細胞因子，通過兩個細胞表面受體Neuropilin-2(Nrp2) 和VEGFR-3 的協同作用發出信號[14]。其與淋巴管內皮細胞受體VEGFR-3 結合可引起淋巴內皮細胞增殖和淋巴管增生，與受體VEGFR-2 結合可促進血管內皮細胞增殖和血管生成，而與VEGFR-3 的親和力更強[15]。VEGF-C 在子宮內膜癌中呈現高表達的狀態。通過Cheng Y 等人的研究發現，VEGF-C 可以通過調節microRNA-326/cortactin 的表達，而提高了宮頸癌細胞的侵襲性，有促進宮頸癌轉移的作用[16]。在卵巢癌中，VEGF-C 與卵巢惡性腫瘤中淋巴管的形成及卵巢惡性腫瘤細胞在淋巴結中的轉移起到了重要的作用[17]。然而VEGF-C 雖然可與VEGFR-2 結合[15]。但是其主要作用為促進血管內皮細胞增殖及血管形成，對于是否有促進子宮內膜細胞的遷移侵襲的能力，促進子宮內膜細胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶尚未可知。

1.4 血管內皮生長因子-D

血管內皮生長因子-D(VEGF-D) 是一種分泌的糖蛋白，可以激活內皮細胞上的VEGF 受體，可以促進內皮細胞的分裂，并促進血管和淋巴管的生長和重塑[18]。目前可知，EGF-D 多作用于肺癌、淋巴管平滑肌瘤等。根據SOPO M 等人的研究，VEGF-D 作用于卵巢惡性組織中時，可促進卵巢癌細胞從淋巴管及淋巴結的轉移[19]。VEGF-D 可與VEGFR-3結合，在子宮內膜惡性腫瘤的表達中，隨著分化等級的升高而增高[20]。在宮頸癌中，VEGF-D 可促進宮頸細胞從淋巴管中轉移，促進子宮頸癌的轉移[21]。然而，VEGF-D 是否作用于子宮內膜細胞，是否作用于子宮腺肌病病灶或對子宮腺肌病病灶的形成是否有作用仍需要進一步探討。

1.5 血管內皮生長因子-F

血管內皮生長因子-F(VEGF-F)是最近從蛇毒(蛇毒)中鑒定出具有獨特性質的VEGF 家族的第七個成員，它是由兩個稱為Vammin(110 個殘基) 和VR-1(109 個殘基) 的VEGF 相關蛋白組成，它們與VEGF-165 具有50% 的結構同源性并選擇性地與VEGFR-2 結合( 圖1)。與VEGF165相比，發現VEGF-F 在體外和體內具有強大的生物學活性。VEGF-F 包含一個短的C 端肝素結合區，而VEGF-F 的C 端肽在體內外均表現出對VEGF-A165 活性的特異性阻斷作用[22]。因VEGF-F 為新發現的因子，故尚未有人對其是否在子宮腺肌病中有生物學功能未曾可知，仍需細細探究。

1.6 胎盤生長因子(PlGF)

胎盤生長因子(PlGF)顧名思義最初是從胎盤中發現的，PlGF 在胎盤，心臟和肺中表達[23]。PIGF 可與VEGF-1 及NF-1，2 相結合，發揮其生物學功能。PlGF 或VEGF-A 激活VEGFR-1 會誘導不同的基因表達譜，并在VEGFR-1 的酪氨酸激酶域中酪氨酸殘基磷酸化，而這些因子的聯合給藥可增強VEGF 驅動的血管生成[24]。根據目前的研究發現，PlGF 的表達與大腸癌的疾病進展和患者存活相關[25]。PIGF 也可與子癇前期及胎兒生長受限的發病率也有一定關系[26,27]，但目前并不清楚及相關機制。

2 總結

子宮腺肌病為一種良性病變，但它具有許多類似惡性腫瘤的特征，例如病灶的邊界不清、侵襲等。血管內皮因子具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。目前可知VEGF-A 可與VEGFR-2結合，從而激發了子宮內膜細胞的遷移侵襲的能力，促進子宮內膜細胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶。另外VEGF-A 還可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宮內膜細胞，導致異常的子宮內膜細胞增殖和腺體浸潤，從而促進了腺肌病灶的形成。但是剩余的血管內皮生成因子B、C、D、E、F及PIGF 目前并無明顯的研究其是否與子宮腺肌病的發生及傳播相關。血管內皮因子與子宮腺肌病的發生和發展之間是否仍有進一步的關系，及對腺肌病的預防、診斷、治療有無更好的作用仍需我們進一步努力。期待可早期明確血管內皮因子與子宮腺肌病的關系，對于子宮腺肌病的早期診斷、治療等提供更好的思路，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質量。