鳶尾素對骨骼肌肉系統及神經系統的作用及影響其釋放的因素分析

遲宏杰，陳麗霞

(北京協和醫學院，中國醫學科學院，北京協和醫院，北京)

1 鳶尾素的結構和受體

鳶尾素是一種多肽激素，它是由含有纖連蛋白III 型域的5(FNDC5)蛋白進行蛋白水解切割而得。運動誘導轉錄共激活因子PPAR-γ 共激活因子1α(PGC1-α)表達增加，促進包FNDC5 裂解為鳶尾素[1]。免疫組織化學分析表明，鳶尾素位于細胞間隙肌纖維之間。急性運動后鳶尾素水平的增加是肌肉細胞生理分泌增加的結果還是由于肌肉損傷而釋放的結果尚不清楚[2]。迄今為止，尚未鑒定出虹膜素的特異性受體。最近的研究結果表明，鳶尾素在骨骼和脂肪組織中與αV 整聯蛋白結合發揮作用，對αV 整聯蛋白的化學抑制可阻斷骨細胞和脂肪細胞中的鳶尾素信號傳導。為對鳶尾素作用的進一步研究奠定基礎[3]。

2 鳶尾素的多效性

2.1 鳶尾素對控制骨量和維持肌肉健康的作用

長時間臥床、脊髓損傷、肢體殘疾或骨折后，長期制動可能導致肌肉萎縮和骨丟失。新發現的肌動蛋白鳶尾素，對維持骨量和肌肉質量有重要的積極作用，可能成為解決這一問題的新方法。

肌肉和骨骼作為一個整體，除了在解剖位置上密切關聯以外，還通過旁分泌或內分泌方式相互影響[4]。運動誘導骨骼肌釋放的鳶尾素，與骨骼和肌肉健康狀態密切相關[5][6]。

Colaianni G 等人對34 名健康兒童(9.82±3.2 歲) 血清的鳶尾素和骨代謝標記物進行檢測，并通過定量超聲評估了骨礦物質狀態，通過回歸分析發現，鳶尾素與兒童骨礦化狀態的相關性甚至比常規指標骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素更大[7]。Soininen S 等人也發現，鳶尾素與所有兒童的骨密度(BMD)呈獨立正相關[8]。在超重的年輕女性中，鳶尾素濃度與肌肉力量也顯現出明顯相關關系[9]。相反，低血清濃度與鳶尾素骨折風險增加相關[10]。并且研究表明，循環鳶尾素水平低是肌肉無力和萎縮的敏感標志。可以作為肌肉功能障礙的潛在生物標志物，幫助預測肌少癥和監測與年齡相關的肌肉變化[11]。生理狀態下，在骨修復過程中，鳶尾素水平出現升高，在骨折愈合過程中起到一定的積極作用[12]。

動物模型中，重組鳶尾素體內注射可以促進骨骼肌細胞的肥大和力量增加，促進成骨和維持骨量。在小鼠營養不良模型中鳶尾素注射可誘導骨骼肌肥大，提高肌肉力量并減少壞死和纖維化組織[13]。促進肌細胞增大可能機制是通過激活IL6 信號來增加肌原性分化和成肌細胞融合。并且，鳶尾素還可以增強衛星細胞活化，增強的蛋白質合成，減少蛋白質降解來挽救失神經后骨骼肌萎縮[14][15]。同樣，用重組鳶尾素處理的骨細胞，發現骨細胞功能增強，凋亡減少[16]，破骨細胞分化減少[17]，成骨細胞增殖增加，成骨細胞轉錄調節因子的表達、成骨細胞分化標志物上升。其機制可能是通過激活p38 絲裂原激活的蛋白激酶和細胞外信號調節激酶介導的[18]。此外，不同劑量的鳶尾素對骨代謝、脂代謝的影響可能有差異。低劑量的重組鳶尾素(每周100 μg/kg)促進成骨分化，小鼠皮質骨質量、骨礦化程度和骨強度顯著增加。而較高的鳶尾素劑量(每周3500 μg/kg)則會導致脂肪組織褐變[19]。

2.2 鳶尾素對神經系統的作用

神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、血管性癡呆等在老年人中普遍存在。研究表明，運動可以改善阿爾茨海默氏病學習和記憶障礙[20]，降低血管性癡呆風險[21]，對帕金森病也有一定的改善作用[22]。而運動對神經系統的有益作用可能與鳶尾素相關。研究表明，腦中海馬體FNDC5/鳶尾素表達在運動后出現顯著升高，并能促進腦源性神經營養因子(BDNF)的表達增加[23]。腦源性神經營養因子能夠發揮神經保護和改善認知的作用[24]，還是抗抑郁的關鍵因子[25]。因此有學者提出，PGC1α/ FNDC5(鳶尾素前體)/ BDNF 途徑和其在退行性疾病中具有神經保護中的作用[26]。動物實驗也發現，鳶尾素能夠促進小鼠胚胎干細胞的神經分化，并增加神經營養因子BDNF 的表達。

Belviranlι M 等人比較了年輕、年老和運動干預的大鼠認知功能及海馬BDNF，FNDC5，PGC-1α 表達，結果顯示衰老引起的認知功能障礙與海馬表達PGC-1α，FNDC5 和BDNF減少有關，并且運動訓練可能會通過激活這些基因和蛋白質來改善認知功能[27]。細胞實驗也發現鳶尾素能夠促進小鼠海馬神經元細胞增殖，并且其作用是劑量依賴性的。生理濃度的鳶尾素5 至10nmol/L 對細胞增殖沒有影響。藥理濃度50至100nmol/L 的鳶尾素可增加細胞增殖[28]。為明確鳶尾素對神經功能的保護作用，Lourenco MV 等人利用基因編輯敲除FNDC5/鳶尾素基因后小鼠出現記憶力降低，而提高FNDC5 /鳶尾素的在腦組織中表達則可以改善阿爾茲海默癥小鼠模型中的突觸可塑性和提高記憶力。同時，外周過度表達FNDC5/鳶尾素則對記憶障礙有改善作用，而阻斷外周或腦組織中FNDC5/鳶尾素則減弱了體育鍛煉對阿爾茲海默癥小鼠突觸可塑性和對記憶的神經保護作用。由此證明，FNDC5/鳶尾素介導了運動對阿爾茲海默癥的有益作用[29-30]。

由此可見，鳶尾素發揮神經保護作用可能直接作用于腦組織和促進腦源性神經營養因子這兩條途徑實現的。

3 影響鳶尾素釋放的因素

寒冷刺激和運動被認為可以促進鳶尾素釋放[1]，然而，運動的時間、模式、強度對鳶尾素的影響程度有差異。由于鳶尾素的效應與劑量相關[19,28]，因此，探究不同運動對鳶尾素釋放的影響很有意義。

研究表明，急性運動增加鳶尾素的釋放[31]，而長期運動似乎不能增加靜息態鳶尾素水平[32]。Norheim F 等人發現，40-65 歲之間的男性進行每周四次，共12 周的耐力和力量訓練相結合的干預后，肌肉活檢顯示鳶尾素降低。但在進行一次70%最大耗氧量下，進行45 分鐘的耐力訓練后即刻循環虹膜素增加(約1.2 倍)[33]。而Tibana RA 的實驗表明，16 周抗阻訓練后，鳶尾素水平無變化[34]。

運動強度可能對鳶尾素釋放產生影響。Qiu S 等人發現，急性運動誘發的鳶尾素釋放受訓練模式的影響。17 名健康成年人使用隨機交叉設計進行兩項訓練—騎自行車和跑步，并在運動前，運動后0、10、60 分鐘采血。在整個運動和恢復過程中，跑步對鳶尾素的增加較騎自行車有統計學意義[35]。Daskalopoulou SS 等人的研究也表明，運動強度可能與鳶尾素釋放相關。35 名健康的非吸煙者按照隨機順序分別進行了三種訓練方案：(1)最大負荷(最大耗氧量)；(2)相對負荷(最大攝氧量的70%，10 分鐘)；(3) 絕對負荷(75 W，10 分鐘)。運動前和運動后3 分鐘抽血，最大耗氧量下運動后，鳶尾素釋放明顯高于中、低負荷的兩種訓練方式[36]。同樣，Archundia-Herrera C 等人對肥胖青少年女性進行了以下兩種訓練方案。一種為以65%的峰值心率騎車40 分鐘；另一種為以85-95%的峰值心率進行1 分鐘搏擊，共6 次。均進行1 分鐘的恢復后評估骨骼肌樣品(蛋白質印跡)和血漿(ELISA)中的鳶尾素水平。結果顯示，高強度訓練組骨骼肌中鳶尾素的表達水平顯著增加而有氧騎車對鳶尾素的水平沒有影響[37]。

相同運動強度下運動方式不同可能不會對鳶尾素釋放產生影響。17 名健康的男性隨機進行交叉實驗：高強度間歇訓練(1.短間隔; 2.長間隔)和抗阻訓練。在基線和運動后0、1、3、24、48 和72h 測量鳶尾素水平無差異[38]。Tsuchiya Y 等人的研究也顯示，每天訓練一次，和隔天訓練兩次的高強度間歇訓練，連續4 周后，靜息狀態下血清鳶尾素濃度無差異[39]。

除了常規有氧和抗阻訓練，一些其他的訓練方式也可以促進鳶尾素的釋放。Huh JY 等人發現，急性全身振動鍛煉的可有效提高循環鳶尾素水平，但長期訓練不會改變人體內基線鳶尾素水平[40]。Korkmaz A 等人探究了北歐式步行對鳶尾素釋放的影響。144 名超重男性，隨機分配到每周3 次，每次60 分鐘，為期12 周的抗阻訓練組或北歐式步行運動訓練組。在基線和干預后取靜脈血和骨骼肌樣本。結果顯示，北歐式步行可以有效提高血漿中鳶尾素水平，而抗阻訓練沒有相同效果[41]。Kim JH 還發現，水中運動16 周后，血清鳶尾素和神經源性生長因子水平明顯高于對照組[42]。因此，新的運動方式如振動療法、北歐步行訓練、水中運動等為康復訓練提供了更多選擇。

4 小結

近年來對鳶尾素的研究不僅局限于促進脂代謝，在維持骨量和維持肌肉健康中的作用也逐漸被人們發掘。運動誘導的鳶尾素可以逆轉由于長期制動、脊髓損傷、肢體殘疾等狀態導致的骨質丟失及肌肉萎縮。并且鳶尾素可以介導運動對神經系統的有益作用，通過直接作用于腦組織(特別是海馬區)和促進腦源性神經營養因子釋放兩種方式，改善認知功能障礙，在神經退行性疾病中起到保護作用。

鳶尾素是劑量依賴性肌動蛋白，因此，探究何種運動方式和運動強度最有利于鳶尾素的釋放非常重要。目前研究顯示，急性運動后鳶尾素水平增高，并迅速回到基線，而長期運動不能增加鳶尾素的基線水平。運動強度可能是影響鳶尾素釋放的因素，但仍待大規模隨機對照實驗驗證。目前研究表明，不同的運動模式對鳶尾素釋放的影響存在差異，今后需要更多研究以明確最有利于促進鳶尾素釋放的運動模式，探究鳶尾素發揮作用的劑量反應關系，以指導康復訓練計劃及運動方案的制定。