心房顫動導致心肌重構的機制研究進展

朱 延 綜述 徐 健 審校

心房顫動是最為常見的心率失常，發病率隨年齡增長而上升。房顫按持續時間可分為陣發性房顫、持續性房顫和永久性房顫，其中陣發性房顫最為常見，占25%～60%[1]。中國相關流行病學數據顯示，房顫患病率達0.77%，估計患病人數800萬[2]。房顫患者具有較高的缺血性腦卒中發生風險，美國胸科醫師學會抗栓共識的回顧性研究[3]顯示，>75歲的患者處于血栓栓塞高危狀態，如不行抗凝治療，患者缺血性腦卒中發生風險將增加5倍以上。心房顫動的發生與能量代謝密切相關，心肌纖維化、能量代謝失衡等原因可能是房顫發生、維持及心肌重構的原因[4]。然而目前房顫與心肌重構機制尚不完全清楚，現對近年相關機制研究進行回顧，為房顫的防治提供依據。

1 能量代謝異常

1.1 心臟能量代謝心臟是高耗能器官，正常的能量供應是保障心肌功能的基礎。正常情況下，心臟所需能量的70%來源于脂肪酸β氧化，葡萄糖代謝提供的能量所占比例較低，占10%～30%，其余能量代謝來源于乳酸、酮體和氨基酸代謝等，表現出“雜食性”特征[5]。與葡萄糖相比，脂代謝可產生更多的ATP，但在慢性缺氧及心力衰竭的患者中，心臟能量代謝葡萄糖利用增高。近年研究[6]顯示，在房顫發生后，短時間內即可出現能量代謝的異常，包括心肌細胞磷酸化水平降低，葡萄糖氧化關鍵酶上調，可能是心房心肌重構的基礎，被稱為“代謝性重構”。在房顫的動物模型及人體研究[7-8]中顯示，心房心肌細胞能量出現代謝失調，其發生機制與腺嘌呤核苷酸減少、能量代謝相關的酶活性減低、高能磷酸鹽減少及線粒體氧化調節相關。上述過程可導致心房的電重構與結構重構，促進疾病的進展并導致不良的臨床后果。

1.2 能量代謝異常與電重構電重構的主要特征為動作電位時程和心房有效不應期縮短。房顫相關的臨床研究[9]顯示，即便是一過性房顫，也可出現心房收縮力的快速降低，降低心肌耗能，維持能量供需平衡。實際上，所有的Ca2+依賴性所導致的心率失常均可描述為“電不穩定性”。心肌內Ca2+水平和ADP對線粒體能量產生進行調節，ADP通過丙酮酸脫氫酶與Kreb循環的限速酶的激活促進氧化磷酸化，促進ATP的生成。研究[10]顯示，在心房顫動發生時，能量代謝發生改變，Ca2+水平超載，引發心房電重構，而給予房顫患者心房組織的電刺激后，可出現線粒體腫脹，呼吸功能減弱。

1.3 能量代謝異常與結構重構結構重構包括組織結構水平變化及心肌超微結構變化。其中組織結構變化可影響傳導，而超聲結構的變化可導致心肌細胞糖原積累、線粒體結構及功能改變，并導致細胞收縮能力降低。心肌細胞超微結構變化的發生先于組織結構，且與能量產生代謝異常水平相關[11]。Saeedi et al[12]對山羊的房顫模型研究顯示，大部分心房心肌細胞均出現肌原纖維的減少、肌質網的碎片及糖原貯存顆粒堆積，同時伴有染色質的擴散；房顫發生后心房心肌細胞數量增多但平均體積降低，提示線粒體出現裂變可能。房顫患者心肌組織學的研究顯示，糖代謝相關基因表達上升，且脂質沉積、三酰甘油及脂肪分化相關蛋白、糖原沉積增加，且上述基因或分子異常程度與心肌纖維化及心肌重構進程相關，進一步提示房顫患者心房心肌細胞普遍存在能量代謝異常，且在心肌重構中可能扮演著重要角色[13]。此外，與竇性心律相比，房顫患者心肌蛋白Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶表達出現上升。Shirihai et al[14]的研究顯示，心肌能量代謝異常可激活導致心肌壞死和心肌病相關的氧化還原信號的激活，誘發組織炎性反應，造成心肌細胞凋亡、肥大及成纖維細胞的活化，加速心肌重構，可能是房顫導致心肌結構重構發生進展的重要機制。

1.4 心肌能量代謝重構阻斷及臨床效果改善心肌能量代謝重構是房顫治療的關鍵，近年相關藥物也得到了廣泛的應用，并被證實可有效延緩心肌重構，降低心力衰竭、缺血性腦卒中等不良事件的發生，進一步證實了能量代謝異常在心肌重構的發生中發揮著重要作用。目前，臨床改善心肌能量代謝的主要方法包括抑制脂肪酸氧化、激活丙酮酸脫氫酶、促進葡萄糖氧化及調節代謝底物等。脂肪酸氧化抑制劑代表性藥物為曲美他嗪，可有效實現心肌保護[15]；研究[16]顯示，使用曲美他嗪可將房顫患者磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值提升33%。二氯乙酸為丙酮酸脫氫酶激活劑，可降低心肌耗氧量，改善心室功能。底物代謝物常用D-核糖，心肌缺血的動物模型研究[17]顯示，其可補充心肌細胞內高能磷酸鹽，加速缺血后心臟功能恢復，對心肌重構的預防具有潛在應用價值。

2 氧化應激與炎性反應

炎癥反應及氧化應激與房顫發生發展的關系在近年也得到廣泛的研究，二者可共同促進心肌重構，在房顫發生發展過程中可涉及多種炎癥細胞及炎性因子在心肌組織的表達改變，包括中性粒細胞、白細胞、同型半胱氨酸、高敏反應蛋白等[18]。在房顫相關疾病中，如動脈粥樣硬化、心力衰竭、缺血性腦卒中等，均可發現不同程度的炎癥反應，一般認為炎癥反應導致了血管內皮的損傷，促進了血管硬化，是粥樣硬化及缺血性腦卒中等的病理生理基礎。炎性機制在心血管疾病發展中的作用已經得到廣泛的認可，但其是否參與了房顫發生及房顫導致心肌重構還未得到廣泛肯定。盡管房顫發生后可普遍出現炎性反應及炎性細胞的浸潤，且其可隨著房顫疾病進展及心肌重構加劇出現上升，但其與房顫及其導致的心肌重構的因果關聯尚不確定，炎癥控制是否可成為房顫干預方案也尚需研究。

2.1 房顫與炎癥機制氧化應激、炎癥反應可能是房顫發生的重要機制。研究[19]顯示，孤立性房顫患者中超過60%的心肌細胞存在炎癥浸潤、細胞壞死與纖維。日本的一項研究[20]顯示，陣發性房顫患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)及超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)等促炎因子表達上升，且在房顫發生后2周內維持在較高水平。在眾多炎癥因子中，CRP在房顫中的異常表達及淋巴細胞比值上升得到了較為廣泛的證實；近年，半乳糖凝集素3 、基質金屬蛋白酶9、脂質蛋白2、N型前肽Ⅲ型膠原等也被證實廣泛參與了心肌組織的炎癥反應[21]。其中，N型前肽Ⅲ型膠原是一種膠原相關炎性因子，已被作為炎癥纖維化過程的標志物，在臨床研究中得到廣泛應用[22]。但炎癥反應與房顫的因果關系還有待進一步證實，即到底是房顫導致了炎癥反應的發生還是炎癥反應促進了房顫的進展，臨床尚未得出統一結論。Sonmez et al[23]將半乳糖凝集素3、基質金屬蛋白酶9 、脂質蛋白2、N型前肽Ⅲ型膠原等炎癥因子聯合與左心房容積指數進行配對，結果顯示上述因子與左心房容積指數呈正相關，其對心房重構具有預測價值。國內張靜 等[24]的研究顯示，hs-CRP、同型半胱氨酸水平與房顫負荷相關，可用于預測房顫疾病嚴重程度，且炎癥因素、氧化應激參與了心肌重構，在房顫維持中發揮著重要作用。目前，更多研究傾向于證實房顫與炎癥反應存在相互促進的關系，炎癥機制在房顫及心肌重構中扮演著重要角色。

2.2 炎癥反應與心肌纖維化、心肌重構心肌纖維化時心肌重構的標志性事件。研究[25]顯示，單核-巨噬細胞在炎癥因子的激活下可誘發心肌纖維化，并參與到心肌重構的最終階段，且該過程中成纖維細胞的激活是最為重要的環節。心肌成纖維由α平滑肌蛋白組成，其在炎性細胞聚焦、纖維組織增生發揮著重要作用。針對房顫患者左心耳組織學的研究顯示，α平滑肌蛋白在組織中表達顯著增加，提示心肌成纖維細胞在房顫患者心肌組織廣泛存在。Zhang et al[26]的研究顯示，黏著斑激酶可通過轉化生長因子β1途徑調節纖維母細胞分化，導致α平滑肌蛋白表達上升。心肌纖維化小鼠模型的研究[27]顯示，纖維化心肌組織中轉化生長因子β、半乳糖凝集素3、膠原蛋白Ⅰ及瘦素的表達增加，且給予外源性瘦素可提升上述炎癥因子的表達水平，是心肌炎癥纖維化的基礎。總體而言，炎癥反應與氧化應激不僅可促進房顫的發生，其也是心肌纖維化及心肌重構的基礎，炎癥干預可能對于房顫及進展的防治具有重要意義。

3 微小RNA在心房顫動心肌重構中的作用

微小RNA(micro-RNA，miRNA)是廣泛存在于真核生物的小分子RNA，長度約為19～23 bp。成熟的miRNA可調節基因表達。研究[28]顯示，miRNA參與的基因表達調控超過30%。近年研究顯示，miRNA在心肌電重構及結構重構中扮演著重要角色，參與了房顫的發生及維持，有望成為房顫監測及干預的標志物。

3.1 miRNA與心房電重構已知心肌細胞膜存在多種離子通道，包括IK、ICa、INa等，上述通道開放及功能平衡是心臟功能維持的基礎。研究[29]顯示，房顫患者心肌組織miRNA-1表達下降幅度超過80%，且已經證實miRNA-1可通過靶向通道IK1和連接蛋白43聯合作用導致房顫的生理變化。最近也有研究者提出，miRNA-1可調節Ca2+通道蛋白質表達水平，減少肌漿網Ca2+釋放，進一步證實miRNA-1在房顫患者電重構中扮演著重要角色[30]。近年研究[31]顯示，慢性房顫患者心肌細胞中miRNA-21的表達上升，可導致一種電壓依賴的鈣通道亞基蛋白表達下降，特別是1αC (CAC-NA1C)和β2 (CACNB2)，導致L-型電流減少，促進心肌纖維化，加速心肌電重構。此外，miRNA-26也被發現在房顫患者及動物模型中表達下降，其可調控Kir2.1表達導致IK1表達失調，增加房顫易感性，也可能在房顫患者的電重構中發揮著重要作用[32]。

3.2 miRNA與心房結構重構上文中已經說明心房結構重構的標志時間是心肌纖維化，主要表現為間質中膠原合成增加，不同類型膠原的比例失調與排列紊亂。已有研究證實，房顫患者心肌存在心肌細胞與細胞外基質水平上發生結構重構，包括Ⅰ、Ⅲ型膠原，纖維連結蛋白，層粘連蛋白等。其中細胞外基質變化是心肌重構過程中的一種病態反應。 miRNA-1不僅參與了房顫發生后的心肌電重構，其還可通過調控靶蛋白Fibullin-2 表達誘導細胞外基質重塑，促進心肌纖維化，并最終誘導心肌重構[33]。此外，miRNA-21也被證實可參與心肌的結構重構，其可調節成纖維細胞的存活及生長因子的分泌來調節心肌纖維化進程[34]。近年的一項研究[31]顯示，miRNA-21可抑制DUSP8蛋白表達，進而實現對JNK與p38絲裂原活化蛋白激酶的負向調節，誘導成纖維細胞纖維膠原合成，促進心肌纖維化進程。da Silva et al[35]的研究顯示，miRNA-30和miRNA-133在心室肥厚纖維化組織中出現顯著上升，二者與結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)表達增加有關，可能具有促進膠原合成參與心肌纖維化的效應。此外，miRNA-30和miRNA-133也被證實可直接參與結締組織生長因子基因表達，誘導細胞凋亡與心肌纖維化[36]。miRNA-590也被證實可參與心房結構重塑并促進房顫的發生。動物研究[37]顯示，尼古丁刺激下心房可增加膠原的產生，而經尼古丁處理后的心肌低表達的miRNA-133與miRNA-590可上調轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)及TGF-β1受體Ⅱ，提示尼古丁誘導的心肌纖維化可能與miRNA-133、miRNA-590的表達相關，即尼古丁下調抗纖維化miRNA產生，促進纖維化進程。

4 小結與展望

房顫及其相關的心肌重構可造成多種嚴重的心血管不良時間，其防治對減少心血管疾病死亡具有重要意義。房顫導致的心肌重構可涉及多種機制，包括能量代謝異常、代謝物沉積、氧化應激、炎癥機制等。明確房顫發生及心肌重構機制是預防及延緩疾病進展的基礎，未來有待進一步通過基礎及臨床研究明確上述機制在心肌重構的因果關系，并以此為依據開發臨床應用方案，輔助房顫及相關疾病的防治，減少疾病傷殘及死亡。