影響急診PCI 再灌注獲益時間窗的危險因素

鐘高俊，謝東明

(贛南醫學院，江西 贛州)

0 引言

急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 是基于冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊病變的基礎上發生的斑塊破裂和斑塊侵蝕，斑塊內出血及血栓形成使管腔出現明顯狹窄，冠狀動脈血供急劇減少甚至中斷，從而產生心肌持久而嚴重的急性缺血，表現為胸前區壓榨樣疼痛或瀕死感。國內外指南[1-4]均建議出現類似癥狀及早就診，并在確診后首選急診經皮冠狀動脈介入治療(Primary percutaneous coronary intervention，PPCI)，在短時間內開通梗死的相關血管，挽救缺血的心肌，改善患者的預后。目前均認為獲益時間窗是發病后的12 小時以內(合并血流動力學不穩定及進行缺血證據等除外)。一些研究也支持本指南推薦，Hochman 等人對心肌梗死后3-28 天患者行PCI 治療，中位隨訪4 年；結果表明，PCI 不能減少患者的死亡率及心衰發生率。但是也有一些研究表明，心肌梗死發生時間即使超過 12 小時(我們把這些病人定義為超窗患者)，患者進行PCI 后仍可以獲益，表現為心肌梗死面積減少，再次心肌梗死發生率及死亡率降低[5,6]。

臨床數據觀察結果是，心肌損傷標志物cTnI 及心功能標志物NT-proBNP 同時顯著升高的超窗心肌梗死患者，其行PCI 將可以獲益，表現為心肌梗死后1 年的死亡率降低。這些研究結果的不一致性與急診心梗患者的臨床、影像及生化特征等因素有密切相關。

1 再灌注獲益時間窗與心肌缺血的耐受影響因子

1.1 高齡、女性

因機體的差異，必然導致在心肌梗死后再灌注獲益時間窗的不同，高齡是PCI 術預后的獨立危險因素，隨著年齡的提高心肌缺血的耐受性減弱，有研究顯示，接受急癥PCI 術的患者中，高齡患者術后院內死亡事件發生率較高，≥80 歲患者的死亡率是較年輕患者高5 倍，占所有死亡人數的30%左右[7-10]。這也與高齡患者一般生理功能狀況較差，病變程度較復雜以及常常合并其他多系統疾病有關。這與Spoon[11]研究提示一樣，高齡患者術后并發多系統衰竭非心源性死亡率相關。此外高齡患者往往對術者水平及術后護理水平要求更高。流行病學調查顯示，由于激素調節等生理因素影響下，男性冠心病發病率顯著高于絕經期前女性[12]。但女性在絕經期后，由于雌激素水平明顯降低，與男性冠心病發病率的差異縮小，同時女性血管直徑小于男性，鈣化和迂曲程度高于男性[13]，一些復雜病變比例較男性高，如慢性完全性閉塞病變，造成術中干預成功率低于男性患者[14]，術后容易出現無復流現象[15]。在其他危險因素校正后，女性患者PCI 術后心臟不良事件發生率較高且死亡率高于男性。女性患者術后常見死亡原因為心力衰竭，而男性患者術后死亡原因多為惡性心律失常[16]。因此，對于高齡女性患者復雜病變提高意識，同時防止術后再灌注不良導致心肌衰竭的發生[17]。雄激素有心肌缺血耐受的正性作用，睪酮作為雄激素主要性激素有正性肌力修復損傷心肌上作用。研究表明，睪酮可以快速改善衰老的小鼠心肌細胞[18]。年輕男性在急性心肌缺血耐受上有優勢，從而影響再灌注時間窗。

1.2 家族史

冠心病具有家族性疾病特點，急性心肌梗死作為冠心病的主要終點階段。Seidah 等[19]研究表明，作為一種易感因素，相比較與無家族史的同齡同性別患者，病變部位更多更復雜，影響再灌注獲益時間窗，可明確增加PCI 術后在院及長期死亡風險[20]。隨著冠心病的二級預防的加強，對高危人群進行早期干預篩查及危險評估，已經使得相當一部分患者減緩病變的進展，使得相對危險性減小，在急性心肌梗死情況下可以采取更加積極的辦法，包括更早對癥狀的意識，能夠快速就醫減少缺血時間的延誤，就診后在二級預防抗血栓基礎上強化抗凝抗血小板治療，可以更快速的穩定急性期高血栓負荷。

1.3 吸煙

吸煙是明確的冠心病危險因素，無論是主動還是別動吸煙都可在慢性炎癥反應基礎上損傷血管，導致動脈粥樣硬化不穩定斑塊病變，長期的慢性病變增加心血管不良事件的發生及影響再灌注時間窗。有研究證實，吸煙者比同性別同年齡不吸煙者在病變程度明顯更加復雜[21]，不良事件死亡風險高2～4 倍[22]，同時PCI術后繼續吸煙患者發生再梗死的概率較戒煙者大大提升。有研究提出吸煙患者長期在缺氧的內環境中，出現所謂的心肌缺氧的適應現象，認為相對于不吸煙者再灌注獲益時間窗更長，其中一項可能的原因是相對于不吸煙者，吸煙者發病年齡相對較低，合并糖尿病、高血壓及多系統功能損害較小，但是調整這些因素后的差異并不顯著。因此，吸煙者相對于不吸煙者在病變上可能更加復雜，危險性更高再灌注時間窗更短，所以吸煙會影響再灌注時間窗。

1.4 高血壓、糖尿病

高血壓、2 型糖尿病作為心血管發病和死亡的重要危險因素。高水平血壓加重整個循環系統的負擔，資料顯示血壓水平與PCI術后死亡率和非致死性不良事件發生率呈正相關[23]，其中收縮壓與死亡率較舒張壓及脈壓差相關強，術前血壓的控制水平對于患者預后及獲益再灌注時間窗有明顯相關性[24]。高水平血糖通過氧化應激和蛋白糖基化學說損傷血管壁，并加快動脈粥樣硬化的進程。糖尿病患者冠脈病變程度更加嚴重，表現為多支、彌漫性小血管病變，急性病情變化較快，PCI 術后不良事件發生率較高，死亡率增加2-5 倍[25]。往往高血壓、糖尿病患者多合并有血脂、腎功能異常等[26]，引起血小板活性增強、小血管疾病、糖尿病性心肌病等周圍神經病變，增加PCI 術后死亡風險，此外有研究發現急性心肌梗死合并糖尿病患者更容易出現應激性高血糖，導致術后死亡率升高。

1.5 高脂血癥與肥胖

高脂血癥在血管粥樣硬化發生發展中起重要作用，低密度脂蛋白作為冠狀動脈硬化的主要危險因素，是心血管事件的重要預測因子，而高密度脂蛋白水平與心血管事件負相關[27]。在心肌梗死急性期，強化調脂藥物的使用，可以起到穩定斑塊改善灌注的作用，特別是在血栓負荷較重，起到穩定血流量維持灌注降低術后不良事件。ZHOU[28]等報道，對于急性心肌梗死高風險患者，大劑量他汀類藥物聯合抗栓藥物可顯著降低急診PCI 無復流現象的發生。一項薈萃分析顯示早期強化他汀治療與標準他汀治療相比，可以改善即刻心肌灌注水平，術后無復流發生率降低4.2%[29]。總膽固醇水平也會影響急性心肌梗死患者預后，有研究指出越低水平的膽固醇，心血管事件的發生率越低，尚無明確的研究結果表明膽固醇水平與PCI 術死亡率的相關性。

1.6 腎功能不全

慢性腎臟疾病也是影響PCI 術后不良預后的危險因素，特別是終末期腎病，常常合并有尿毒癥心肌病等心肌慢性損傷，高壓力、高容量負荷以及復雜的機體內環境，多伴有心臟增大、心射血量和輸出量減少，增加PCI 術后發生心力衰竭的風險[30]。有研究結果提示，肌酐值＞2.5mg/dl 的患者PCI 術后發生不良事件比腎功能正常者高2.6 倍，而需要維持性血液透析患者風險增高至3.94倍[31]。PCI 術前腎功能檢查是非常必要的，有腎功能損害患者或者維持性血透尿毒癥患者預后比腎功能正常患者差，術中造影檢查同樣會加重腎功能的損害。另有研究發現急性心肌梗死合并慢性腎臟病患者接受PCI 術行光學相干斷層掃描檢查，提示腎功能不全有顯著的促進全身血管動脈硬化斑塊的進展和破裂作用[32]。

1.7 慢性阻塞性肺疾病

在一項關于慢性阻塞性肺疾病組與非慢性阻塞性肺疾病組病例隊列研究中，調整其他相關變量后，伴有慢阻肺患者長期死亡率、心源性猝死及心肌梗死的發生率明顯增加。通過肺功能的測量評估患者危險程度，危險程度越高PCI 術后遠期預后越差[33]。可能與慢阻肺引起肺動脈高壓、右心功能不全引起冠脈供血減少，導致心臟血管的病變。

1.8 心血管疾病史

許多動物試驗研究證明了心肌細胞具有缺血預適應現象，在動物上建立急性心肌梗死模型，給予數秒鐘的缺血及再灌注重復刺激后，發現相應范圍的心肌梗死面積較前減少，后續的學者也證實了缺血預適應顯著降低心肌細胞水腫、改善心功能、抑制再灌注心律失常、減少無復流及微血管栓塞[34-36]。所以可以認為有慢性心肌缺血或者有心梗病史患者，心肌細胞對長時間缺血的耐受性增強，心肌梗死的面積減少，起到了保護性作用，其再灌注治療獲益的時間窗可能會延長[37]。既往有外周動脈疾病的患者，PCI 術后心血管事件發生率較高，Parikh 等對866 例伴有外周動脈疾病的冠心病患者進行研究表明，術后患者有較高的再次心肌梗死的發病率及心源性死亡率[38]。嚴重心肌梗死或外科冠脈搭橋手術史患者一般血管狀態比較差，再次心肌梗死灌注治療獲益時間窗可能縮短。

2 急性心梗患者臨床生化及心電圖特征

目前急診判斷心肌梗死主要以心肌酶、肌鈣蛋白、心衰標志物等生化指標隨著臨床癥狀的推移動態變化。而這些特征也在一定程度上初步反應心肌梗死的嚴重程度，預測不良事件的發生，并影響再灌注時間窗的長短。Wang 等[39]試驗證實患者術前N 端腦鈉肽水平是不良預后的獨立危險因素。由炎癥反應學說，Erdogan[40]等試驗認為炎癥因子在無復流發生機制中的重要性。其中反映全身炎癥反應的中性粒細胞與淋巴細胞的比值是一項重要危險指標，組織的急性炎癥損傷導致中性粒細胞大量釋放炎癥介質，有實驗證實該比值作為獨立的危險因素與無復流現象、院內近期主要心血管事件及遠期預后相關，比值＞3.3 在預測無復流的敏感度和特異度分別為74%和83%，可以對STEMI 患者進行危險度分層[41]。Huczek[42]等證實凝血機制的異常激活導致凝血因子的大量形成，高水平的血漿組織因子、血漿組織因子途徑抑制物也具有一定的預測價值。

心電圖作為急性心肌梗死初診的首要檢查手段，根據Birnbaum 心電圖缺血4 種分級[43]，對心肌梗死分型、危險分層、靶血管定位、治療效果及預后評估有十分重要的應用價值。有研究指出，入院心電圖呈3 級缺血的急性ST 段抬高型心肌梗死患者梗死面積較大，心功能和預后差，需要采取更加積極的治療措施[44]。三級缺血主要表現為大于2 個相鄰導聯ST 段抬高伴QRS 終末部分扭曲，即Rs 形態導聯S 波消失或qR 形態導聯J 點位于R 波高度50%以上。此外，不同部位的心肌梗死對心臟的病理生理學影響差異較明顯，前壁心梗對心肌的收縮力影響較明顯，預后差，而下壁心梗易發生緩慢性心律失常，提示不同部位心梗可能對心肌功能及再灌注獲益時間產生影響[45]。最新國內及國際指南指出，對伴有急性心衰或心源性休克或新出現左束支傳導阻滯的患者無論心梗發病時間長短，推薦行直接PCI。

3 風險評估系統的應用

理想的評分系統應該具備評估因素容易獲取、便于分析的特點，包括敏感的指標，在短時間內獲得較高的準確危險分層。目前國外常用的評分系統有EuroSCORE 評分、EuroSCORE Ⅱ評分、SYNTAX 評分、SYNTAX Ⅱ評分，以及較少應用的ACC-NCDR 風險預測評分系統[46]、Mayo 臨床評估系統、紐約風險評估系統[47]、Michigan[48]評分系統等。國內指南對于急性心肌梗死患者風險分層及適宜的血運重建選擇推薦使用EuroSCORE Ⅱ評分、SYNTAX評分、SYNTAX Ⅱ評分[2]，這些評分系統都包含足夠多的危險因素，對心肌梗死患者決策有很高的價值，遠期預后評估相對準確，但對于急診PCI 盡量減少就診至血管開通時間應用過于復雜，并且包含PCI 術中多項造影冠脈解剖結果，不適用于PCI 術前評估實施侵入性再灌注治療指導價值。

4 總結

綜上所述，急性ST 段抬高型心梗越短的時間得到再灌注治療預后越好，而最佳的再灌注時間窗與患者的臨床特征、提示病變程度的生化指標及冠脈造影結果等因素有密切相關。對于帶有相關危險因素的患者應高度重視可能不良事件的發生，對于不同發病時間后就診的患者采取不一樣的再灌注治療，提供精準化、個性化策略，同時積極處理相關危險因素。