局部進(jìn)展期胰腺癌的立體定向放射治療研究進(jìn)展

常雅舟，周興芹，常仁安*

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤放療科，江蘇 南通)

0 引言

胰腺癌是一種高度惡性腫瘤，5 年生存率不到6%，全球發(fā)病率逐年上升，初診患者僅15%～20%能夠接受手術(shù)治療，術(shù)后5 年生存率為20%～25%[1]。超過50%的患者在確診時因局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法接受手術(shù)切除?；熉?lián)合傳統(tǒng)放射治療不能顯著提高局部進(jìn)展胰腺癌(local-ly advanced pancreatic cancer，LAPC)患者的總生存和預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。單純傳統(tǒng)放射治療的療效較差，主要是因為周圍放射治療敏感的危險器官(organs at risk，OAR)限制了靶區(qū)放射劑量。既往研究報道70%的胰腺癌患者死于廣泛轉(zhuǎn)移，30%患者死于局部進(jìn)展，局部控制對于LAPC 患者來說仍然較為重要[2]。

1 SBRT 與調(diào)強放療

立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 由放射外科醫(yī)生應(yīng)用伽馬刀治療顱內(nèi)腫瘤時首次提出，后逐步應(yīng)用于顱腦外轉(zhuǎn)移瘤(如肺轉(zhuǎn)移瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤、椎體轉(zhuǎn)移瘤等)的治療，是利用現(xiàn)有的影像技術(shù)(如CT、MRI、PET-CT、數(shù)字血管減影等)獲得病變在體內(nèi)的三維結(jié)構(gòu)，再使高能射線集中照射病變組織(靶區(qū))的放射治療技術(shù)。能夠在提高靶區(qū)放射劑量的同時，確保OAR 接受限定劑量，可獲良好的局部腫瘤控制。SBRT 與調(diào)強放療相比，治療時間短，依從性好。SBRT 比傳統(tǒng)的分割療法更有效，毒性更?。徽{(diào)強放療出現(xiàn)急性的2 級以上的胃腸道毒性、疲勞和血液毒性更多[3]。SBRT 新輔助放療SBRT 對血管侵犯的局部進(jìn)展期腫瘤也體現(xiàn)出較好的效果，而血管受侵往往手術(shù)效果不佳[4]。SBRT 也可在新輔助治療環(huán)境中提供優(yōu)于常規(guī)分割放射治療的益處，可作為可切除胰腺癌患者的新輔助治療方案[5]。Chen-Zhao X 等[6]為了提高手術(shù)切除率和預(yù)后，在PDAC 中探索了多種新輔助策略。非轉(zhuǎn)移性PDACs 通過多藥誘導(dǎo)化療和SBRT 治療。主要終點是提高R0 切除率。次要終點是臨床耐受性、病理反應(yīng)、局部對照(LC)和OS 分析。45 例45 非轉(zhuǎn)移性PDAC 患者均接受SBRT 作為新輔助策略的一部分。總劑量為40-62GY/5-10 次。手術(shù)在SBRT 后開始。手術(shù)32 例(71.1%)，其中10 例(66.75%)為初治不能切除的疾病。R0 切除率93%(30 例)，pN0 狀態(tài)20例(60.6%)。腫瘤消退分級：完全緩解或明顯緩解12 例(TRG 0-1：37.5%)，中度緩解16 例(TRG 2：50%)，低緩解4 例(TRG 3：12.5%)。自診斷以來，中位隨訪時間為16.2 m(6.6-59.6 m)。LC成功率很高(95.5%)。未觀察到與SBRT 相關(guān)的3 級或更高毒性。表明SBRT 在局部進(jìn)展期患者的治療中有著重要的作用。

2 SBRT 輔助放療

Loi 等[7]研究35 例PC 患者接受治療SBRT40Gy /5 次使用CT-on-rail 在治療前進(jìn)行CT 掃描驗證，以減少對周圍OAR 的照射。SBRT 及各種改良技術(shù)被越來越多的應(yīng)用于LAPC 的治療。同時對于手術(shù)切除后高危胰腺癌和切緣陽性患者，治療一直比較棘手，輔助SBRT 被證明是一種安全可行的治療選擇。Bernard 等[8]進(jìn)行了SBRT 在高風(fēng)險術(shù)后胰腺癌中應(yīng)用的前瞻性研究，顯示出顯著的局部和區(qū)域控制，急性毒性率低。1 年和2 年的遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率分別為57%和49%。3 級以上的放射毒性僅為4.1%，發(fā)生于2 例患者。Shaib 等[9]對交界可切除的胰腺癌術(shù)后SBRT 劑量為36Gy，陽性邊緣者總劑量45Gy，安全性好，耐受性好，未出現(xiàn)毒性，探討了進(jìn)一步增加劑量的可能性。

3 SBRT 定位要求

胰腺周圍胃腸道對放射治療十分敏感，胰腺及周圍器官的運動對于SBRT 極為重要，傳統(tǒng)放射治療劑量受限，而SBRT 能夠?qū)⒏邉┝康腦 射線作用于較小的胰腺腫瘤靶區(qū)目標(biāo)，并減少了對周圍OAR 的照射。Jung J 等[10]研究認(rèn)為胰腺腫瘤靶區(qū)受呼吸運動及腹腔組織填充的影響，照射時對腫瘤靶區(qū)定位及運動控制也十分重要，目前主要應(yīng)用呼吸門控技術(shù)或4D-CT 來研究靶區(qū)位移，并使用每日錐束CT 進(jìn)行圖像引導(dǎo)，減少胃腸道毒性反應(yīng)是必要且可行的。采用積極的呼吸門控能夠使腫瘤靶區(qū)的移動減少16%，但是個體差異仍較大，最好的策略是制訂個體化方案。Huguet等[11]發(fā)現(xiàn)呼氣末門控減少了46%到60%的GTV 運動。呼吸門控縮小了胰腺腫瘤放射治療所需的邊緣，建議使用基于4D-CT 確定目標(biāo)體積。

4 SBRT 劑量探索

如何做到最好的局部控制和最少副反應(yīng)一直是LAPC 放療的目標(biāo)。Reyngold 等[12]發(fā)現(xiàn)LAPC 患者使用3～5 次的低劑量SBRT改善了中位生存率，毒性最小且治療持續(xù)時間較短，而標(biāo)準(zhǔn)劑量的常規(guī)分次輻射對患者的生存期影響很小。實現(xiàn)腫瘤控制可能需要更高的生物有效劑量(biologically effective dose，BED)。腫瘤周圍放射敏感的胃腸道器官及組織的保護(hù)是重點，運用高級圖像引導(dǎo)和適應(yīng)性計劃，先進(jìn)的器官運動管理，使更長時間的大分割方案成為可能。Masui T 等[13]研究對單次全劑量和多次低劑量照射的SBRT 研究進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，二者在局部腫瘤控制和總生存期方面并無統(tǒng)計學(xué)差異，但多次低劑量放射治療顯示出較低的放射毒性反應(yīng)。Bruynzeel 等[14]研究表明輻射劑量遞增可能對LAPC 有益，SBRT 是進(jìn)行局部放射劑量遞增的最合適的方法，并且已經(jīng)顯示25-35Gy/2-3F 的劑量有效且可耐受。Comito 等[15]采用總劑量45Gy/3F 進(jìn)行SBRT，結(jié)果顯示2 年局部腫瘤控制率為90%，且未見胃腸道3 級不良反應(yīng)發(fā)生。因為對相鄰危險器官的劑量限制，進(jìn)一步劑量遞增是否可行和有益值得商榷，如嘗試進(jìn)一步劑量遞增，立體定向MR 引導(dǎo)的自適應(yīng)放射治療理論上具有更好的潛力。但避免過高劑量的十二指腸照射尤為重要。

5 SBRT 聯(lián)合全身化療

盡管放療技術(shù)不斷發(fā)展，單一放療仍存在療效不穩(wěn)定的問題，如何協(xié)同使用藥物提高放療效果仍是研究熱點。放射治療能夠引起DNA 損傷，DNA 損傷后涉及多種DNA 修復(fù)機制，DNA 修復(fù)抑制劑能夠抑制DNA 修復(fù)，與放射治療發(fā)揮協(xié)同治療作用。常用的抑制劑為化療藥和靶向治療藥物。LAPC 患者不少有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在放療和靶向治療的同時，同步全身化療也是必要的。Schellenberg等[16]在SBRT 前后給予吉西他濱，生存期獲益與傳統(tǒng)放化學(xué)藥物治療基本相同。傳統(tǒng)化療藥物毒副反應(yīng)大，大劑量使用時，晚期胰腺癌病人常難以耐受。

Arcelli A 等[17]回顧性研究立體定向全身放射治療(SBRT)加或不加化療(CHT)治療局部晚期胰腺癌(LAPC)的經(jīng)驗。終點是總生存率(OS)、局部控制率(LC)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)。56 例 接 受SBRT+CHT 治 療 的LAPC 患 者。SBRT 中 位 劑 量為48.0GY(范 圍 為28.0-78.7GY)。中 位 隨 訪15.0 個 月，2 年OS、LC、DMF 分 別 為：33.8%、55.4%和22.9%?！?8GY 治 療組OS(P=0.020)和LC(P=0.024)明顯改善。在多變量分析中，≥48GY 組與高OS(P=0.042)和LC(P=0.045)顯著相關(guān)，而SBRTCHT 后改善DMFS(P=0.003)。SBRT 在LAPC 中被證明是可耐受和有效的。此外，≥48GY 與OS 和LC 的改善顯著相關(guān)。

替吉奧是目前較好的同步化療藥，口服使用，便于維持治療。但這是否會提高療效、增加嚴(yán)重的毒副反應(yīng)也有待證實。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西，其作用如下：替加氟具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的5-Fu 的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu 有效深度，從而取得與5-Fu 持續(xù)靜脈輸注類似的療效[18]。奧替拉西能夠阻斷5-Fu 的磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu 在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-Fu 毒性的作用。替吉奧與5-Fu 相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便，聯(lián)合化療促使癌細(xì)胞進(jìn)一步減少，增強患者的臨床療效。替吉奧作為放療增敏劑，結(jié)合放療的局部控制作用，增加放療有效性[19]。該資料顯示，觀察組治療后總有效率32.73%高與對照組25.93%，疾病控制率81.82%高于對照組72.22%，觀察組治療后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐毒副反應(yīng)均優(yōu)于對照組，證實觀察組提高患者臨床療效，改善毒副作用效果優(yōu)于對照組。

6 SBRT 聯(lián)合分子靶向治療

基因組變異是胰腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。近年來，隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，對胰腺癌基因突變的深入研究表明，越來越多的基因突變被證實與胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。分子靶向治療和免疫治療等新方法已經(jīng)為越來越多的人認(rèn)識，放療和新療法的結(jié)合被寄予厚望[20]。新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效，把腫瘤的治療推向了一個前所未有的新階段。根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì)，主要分子靶向治療的藥物包括：小分子表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)絡(luò)氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，埃羅替尼；抗EGFR 的單抗：西妥昔單抗，尼妥珠單抗(Nimotuzumab)；抗HER-2 的單抗：赫賽汀等。尼妥珠單抗(泰欣生)的靶向分子-EGFR，也叫HER1，是一種糖蛋白受體，是HER 家族的四大成員之一，研究表明，尼妥珠單抗有明顯的放療增敏作用[21]，它可以表達(dá)或過度表達(dá)與正常上皮或上皮性癌組織細(xì)胞，如非小細(xì)胞肺癌，結(jié)腸癌、前列腺癌等。臨床前研究表明，阻斷EGFR 等表達(dá)可以使腫瘤停止生長[22]，與激活p38/MAPK 信號通路有關(guān)[23]。Engle 等[24]在小鼠中誘導(dǎo)CA19-9的表達(dá)，引起EGFR 信號傳導(dǎo)過度活化，與KrasG12D 癌基因合作產(chǎn)生侵襲性胰腺癌。腫瘤細(xì)胞中EGFR 蛋白高表達(dá)與較短的中位總生存期顯著相關(guān)。EGFR 酪氨酸激酶活性可以被藥物選擇性地抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞外配體結(jié)合位點競爭性地阻斷。尼妥珠單抗是一個IgG1 型的人源化單克隆抗體，它特異性結(jié)合 EGFR胞外結(jié)構(gòu)域的抗原表位[25]，阻止其活化。該抗體是通過計算機建模輔助將鼠源性單克隆抗體IgG2a 的互補決定區(qū)移植到人體骨架上獲得的。人源化單克隆抗體抑制劑的作用機制就是將細(xì)胞阻斷在G1 期。在歐洲，正在進(jìn)行尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期難以控制的胰腺癌臨床試驗，結(jié)果顯示：尼妥珠單抗在晚期胰腺癌治療療效頗令人鼓舞，2008.4 歐盟藥監(jiān)局批準(zhǔn)該藥作為胰腺癌孤兒藥資格，準(zhǔn)予進(jìn)行臨床。尼妥珠單抗是人源化程度高達(dá)95%的EGFR 單克隆抗體，其通過與EGFR 特異性結(jié)合，阻斷EGFR 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲血管生成，增強放化療療效；且其作為IgG1 型單克隆抗體，可通過影響抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等免疫效應(yīng)，直接殺滅腫瘤。

7 結(jié)語

胰腺癌嚴(yán)重威脅人類健康，超過一半的患者在確診時因局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法接受手術(shù)治療。放射治療在胰腺癌的全程治療中尤為重要。無論是臨界可切除的術(shù)前新輔助放療，可切除的術(shù)后輔助放療，局部晚期的根治性放療，晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌姑息放療，都可以使胰腺癌患者的生存和生活質(zhì)量帶來獲益。并且隨著新的研究進(jìn)展，如放療聯(lián)合化療、聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合免疫治療等，相信胰腺腫瘤的綜合治療將會使更多的患者獲益。