PD-1/PD-L1 抑制劑聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌研究進展

黃家成

(暨南大學第二臨床醫學院/深圳市人民醫院腫瘤內科，廣東 深圳)

0 引言

目前，肺癌仍是世界上發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其主要病理類型為非小細胞肺癌(non- small cell lung cancer，NSCLC)，約占85%[1]。晚期NSCLC 治療方案有含鉑化療、化療聯合抗血管生成藥物和針對驅動基因的靶向治療等，但總體預后較差，部分患者在治療后出現復發，甚至在治療過程中即出現進展[2]。貝伐珠單抗通過抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結合，通過VEGF-VEGFR 信號傳導系統抑制新血管生成，進而達到控制腫瘤生長和轉移的目的[3]。近年來免疫檢查點抑制劑研究取得突破性進展，尤其是程序化死亡因子(programmed death-1，PD-1)/程序化死亡因子受體(programmed death-Ligand 1，PD-L1)抑制劑。PD-1/PD-L1 抑制劑可通過抑制T 細胞表面的PD-1 與腫瘤細胞表達的PD-L1 結合，增強T 細胞的增殖能力和對腫瘤細胞的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤作用[4]。本文針對PD-1/PD-L1 抑制劑及貝伐珠單抗治療晚期NSCLC 的臨床研究進行綜述，分析已有的臨床研究結果，為臨床治療提供新的思路。

1 貝伐珠單抗治療晚期NSCLC

早在1971 年，Folkman 提出“腫瘤的生長和腫瘤細胞的轉移有賴于新生血管的形成”的觀點。芽生式血管生成是腫瘤新生血管生成主要方式，其出芽過程受到多種血管試生產因子(angiogenicfactor)的調節，其中VEGF 起最主要作用。腫瘤細胞產生的VEGF 通過與內皮細胞表面VEGFR 結合誘導內皮細胞增殖和遷移，促進細胞外基質降解，進而促進新生血管的生成。貝伐珠單抗通過與VEGF 結合，抑制VEGF 與VEGFR 結合，可以使現有的腫瘤血管系統退化、抑制新血管生成、降低抗血管通透性，發揮抗腫瘤作用[2]。

Ⅲ期臨床研究ECOG4599[5]納入ⅢB，Ⅳ期或復發性非鱗癌為主的NSCLC 患者(n=878)，隨機分配為貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑治療組和紫杉醇+卡鉑化療組，研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合化療組和單純化療組的中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為12.3 和10.3 個月，中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)分別為6.2 和4.5 個月，客觀緩解率(objective response rate，ORR)別為35%和15%；在安全性方面，貝伐珠單抗聯合化療組耐受性整體上良好。2015 年國內BEYOND 研究[6]同樣表明貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑治療組對比紫杉醇+卡鉑化療組延長晚期NSCLC 患者的PFS 2.7 個月及OS 6.7 個月，并且顯著提升ORR。同年貝伐珠單抗獲中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準用于NSCLC 的一線治療。上述ECOG4599 研究和BEYOND 研究表明貝伐珠單抗等抗血管生成藥物在晚期NSCLC 的治療中的優勢，并且具有與其他抗腫瘤藥物協同作用的優勢。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期NSCLC

程序化死亡因子(programmed death-1，PD-1)/程序化死亡因子受體(programmed death-Ligand 1，PD-L1)屬免疫球蛋白超家族，參與維持自身免耐受，PD-1/PD-L1 信號通路的激活與腫瘤的免疫抑制性微環境形成有關[8]。PD-1 屬于免疫球蛋白B7-CD28家族，主要表達于活化的CD4+T 淋巴細胞及CD8+T 淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞等免疫細胞中。PD-1 目前發現的配體有PD-L1 和PD-L2，均屬B7 家族的成員，其中以PD-L1為主。PD-L1 可廣泛表達于惡性腫瘤細胞，與免疫細胞上的PD-1結合可抑制CD4+T 細胞、CD8+T 細胞的活化與增殖，形成適合腫瘤生長的免疫微環境，導致腫瘤細胞的免疫逃逸[7]。因此，通過阻斷PD-1/PD-L1 信號通路的激活可以重新恢復T 細胞活化和增殖能力，從而達到抑制腫瘤生長的效果[8]。目前已有多項臨床研究證實了PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期NSCLC 治療中的有效性。一方面，多項臨床研究顯示PD-1 單克隆抗體對多種實體腫瘤治療具有良好的抗腫瘤效果。目前研發的針對PD-1 的單克隆抗體類藥物主要有派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)及匹利珠單抗(pidilizumab)。另一方面，以PD-L1 為靶點的單克隆抗體，如阿特珠單抗(atezolizumab)研究也已被證實可取得與PD-1單克隆抗體相似的抗腫瘤效果。已獲批準用于晚期NSCLC 的PD-1/PD-L1 抑制劑主要有派姆單抗、納武單抗和阿特珠單抗。

2.1 PD-1 抗體

Ⅱ/Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-010[9]納入PD-L1 表達陽性且既往接受過至少2 周期含鉑方案的化療后進展的IIIb，IV 期NSCLC 患 者(n=1033)，隨 機 分 為3 組，分 別 每3 周 給 予2mg/kg(n=344)或10mg/kg(n=346)的派姆單抗，或每3 周給予75mg/m2的多西他賽(n=343)，并根據PD-L1 表達水平≥1%或≥50%進行分層分析。研究結果顯示，2mg/kg 或10mg/kg 的派姆單抗組與多西他賽化療組相比均可改善患者預后，且不同劑量的派姆單抗療效無顯著差異，故隨訪31 個月時對兩者進行了合并。截至中位隨訪時間42.6 個月(35.2-53.2 個月)后，PD-L1 表達水平≥50%的患者，派姆單抗治療組mOS 為16.9 個月，優于多西他賽化療組8.2 個月，兩組36 個月的總體生存率分別為34.5%和12.7%；PD-L1 表達水平≥1%的患者，派姆單抗治療組同樣由于多西他賽化療組，mOS 分別為11.8 個月和8.4 個月，36 個月的總體生存率分別為22.9%和11.0%。在腫瘤進展風險方面，PD-L1表達水平≥1%和≥50%，派姆單抗組也均比多西他賽化療組更有優勢。PD-L1 表達水平≥1%，派姆單抗治療組和多西他賽化療組的36 個月的無進展生存率分別為21.9%和1.2%；PD-L1 表達水平≥50%，派姆單抗治療組和多西他賽化療組的36 個月的無進展生存率分別為12.7%和1.0%。在安全性方面，派姆單抗治療組對比多西他賽化療組任何級別不良反應發生率、3-5 級治療相關不良反應發生率及因治療相關不良反應導致死亡的發生率均明顯減少。由此可見與多西他賽相比，派姆單抗可以給PD-L1 表達陽性的晚期NSCLC 患者帶來更好的生存獲益，同時具有更好的安全性。此后的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE024[10]表明派姆單抗對于PD-L1 表達水平≥50%的Ⅳ期NSCLC 患者的一線治療PFS 及OS 獲益優于含鉑化療方案治療的患者。后續正在進行的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-042[11]證實了派姆單抗在EGFR 突變陰性或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因重排陰性的局部晚期或轉移性NSCLC 的一線治療中，無論PD-L1 表達水平≥50%、≥20%，還是≥1%對比紫杉醇加卡鉑或培美曲塞加卡鉑都有更多的獲益，并且提示PD-L1 高表達患者更易從派姆單抗一線治療中獲益。從以上三項研究結果可以看出，派姆單抗對于晚期NSCLC 一線和二線治療較化療有更好的生存獲益。另一種PD-1 單克隆抗體制劑納武單抗相關III 期臨床研究也取得相似的結果，CheckMate -017 和CheckMate-057[12]分別研究納武單抗用于一線含鉑方案的化療后鱗狀細胞NSCLC 和非鱗狀細胞癌NSCLC 的二線治療的療效和安全性，目前隨訪3 年的結果顯示納武單抗對比多西他賽有更好的OS 獲益，并且安全性良好。

2.2 PD-L1 抗體

Ⅲ期臨床研究OAK[13]納入既往接受過至少1 周期含鉑方案的化療后進展的IIIb，IV 期NSCLC 患者(n=1225)，隨機分為2 組，分別每3 周給予阿特珠單抗1200mg 或75mg/m2多西他賽。研究結果顯示，阿特珠單抗組的mOS 為13.8 個月，優于多西他賽組9.6 個月。亞組分析提示，PD-L1 表達水平越高，阿特珠單抗療效越好并且均優于多西他賽組。PD-L1 表達水平≥50%，阿特珠單抗組和多西他賽組mOS 分別為20.5 個月和8.9 個月；PD-L1表達水平＜1%，阿特珠單抗的療效同樣顯著優于多西他賽，中位OS 分別為12.6m 和8.9m。進一步亞組分析提示不同病理類型的NSCLC 患者接受阿特珠單抗獲益也不同，但鱗癌NSCLC 和非鱗癌NSCLC 均優于多西他賽組[13]。

另一項Ⅲ期臨床研究IMpower131[14]的結果顯示，對于晚期一線鱗癌NSCLC，紫杉醇+卡鉑化療聯合阿特珠單抗治療方案優于紫杉醇+卡鉑化療方案，兩者的mPFS 分別為6.3 個月和5.6 個月，但整體mOS 無明顯差異。亞組分析提示，PD-L1 高表達者阿特珠單抗的長期生存獲益優于單純化療組，兩者的mOS 分別為23.6個月和14.1 個月；但PD-L1 低表達者，兩組的mOS 無明顯差異。

3 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC

有越來越多的研究表明，腫瘤的發生發展與腫瘤微環境密切相關[15]。腫瘤微環境主要由機體的正常細胞(如內皮細胞、成纖維細胞)以及受招募的細胞(主要為骨髓來源的免疫細胞)共同組成。目前，針對腫瘤微環境的抗腫瘤策略主要有抑制血管的生成和促進有效的抗腫瘤免疫應答反應。一方面，在缺氧環境下腫瘤細胞產生大量的VEGF，通過與內皮細胞表面VEGFR 結合進而促進血管生成并使血管結構正常化，通過阻斷VEGF 與VEGFR二者結合可達到抗腫瘤的目的。另一方面，腫瘤細胞可以通過免疫檢查點來實現腫瘤細胞的免疫逃逸，通過抑制免疫檢查點可以恢復機體的腫瘤免疫反應發揮抗腫瘤作用。

目前有相關研究表明，抗血管生成藥物抑制腫瘤血管生成并使血管結構正常化，同時有可能恢復腫瘤免疫反應。在抗血管生成藥物作用下，部分構成腫瘤微環境的血管重構使得血管結構正常化，促進組織灌注，進而促進免疫細胞和免疫因子的募集。有研究表明，VEGF 在腫瘤免疫抑制中也有重要作用。VEGF 可通過與樹突狀細胞表面的VEGFR2 結合抑制樹突狀細胞成熟，進而阻礙腫瘤抗原提呈；VEGF 可抑制造血干細胞向CD4+及CD8+T 細胞的分化，并且可直接作用于T 細胞的VEGFR2 受體抑制T 細胞的增殖與活化[16-17]。由此可推斷，以VEGF 為靶點的貝伐珠單抗在抑制腫瘤血管生成同時可增強機體的腫瘤免疫反應，使得在理論上貝伐珠單抗與免疫檢查點抑制劑聯合應用成為可能。

III 期臨床研究IMpower150[18]納入晚期未經化療的轉移性NSCLC 患者(n=1202)，隨機分配為阿特珠單抗(A)+貝伐珠單抗(B)+卡鉑(C)+紫杉醇(P)組(ABCP 組)(n=400)或ACP 組(n=402)或BCP 組(n=400)，治療4-6 周期，隨后三組患者分別接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗、阿特珠單抗單藥或貝伐珠單抗單藥的維持治療。研究結果顯示(截至2018 年1 月22 日)，在總生存時間方面，ABCP 組的mOS 和ACP 組差距不大，但對比BCP 組有明顯提升，分別為19.8 個月、19.5 個月、14.9 個月；在無進展生存時間方面，ABCP 組的mPFS 對比ACP 組及BCP 組都有明顯提升，分別為8.2 個月、5.4 個月、5.4 個月。根據PD-L1 表達水平進行亞組分析提示，對于PD-L1 低表達亞組和PD-L1 陰性亞組，ABCP 組的mOS 均明顯高于BCP 組，分別為22.5 個月vs 16.7 個月和17.1個月vs 14.4 個月。對于PD-L1 高表達亞組，ABCP 組的mOS 也明顯高于BCP 組，分別為25.2 個月和13.2 個月。另一項由Rizvi等[19]完成的Ⅰ臨床研究納入一線含鉑化療4 周期后無進展的NSCLC 患者(n=33)，分為納武單抗聯合貝伐珠單抗維持治療組和納武單抗單藥維持治療組，以疾病進展或患者發生不可耐受的不良反應為研究終點。研究結果顯示，聯合治療組的mPFS 為37.1周，單藥治療組鱗癌患者的mPFS 為16 周，單藥治療組非鱗癌者的mPFS 為21.4 周，同時均未發生4 級及以上的不良反應。

綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑和貝伐珠單抗可為晚期NSCLC 患者帶來明顯的生存獲益。目前已有許多基礎研究為二者聯合治療晚期NSCLC 提供理論依據，在現有的臨床研究中也被證實可為PD-L1 不同表達水平的晚期NSCLC 患者帶來更多的生存獲益，同時整體的不良反應也在可接受范圍內。但對于二者聯合治療的患者篩選、劑量調整和預后評價指標等，仍需要更多的臨床研究進一步探索。