面對新型冠狀病毒肺炎疫情，高血壓患者如何正確選擇降壓藥物

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

在我國，血壓與心血管事件風險的相關性遠高于其他危險因素，我國卒中高發，血壓為首要危險因素。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統對于高血壓發病的發生、發展有著極其重要作用，自20世紀80年代以來，大量循證醫學證據顯示血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）對于高血壓患者具有良好的靶器官保護作用和心血管終點事件預防作用。近年來，國內外指南一致推薦將ACEI或ARB作為抗高血壓的一線治療藥物。自從2019年12月湖北省武漢市爆發了新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情，以武漢市為中心，疫情迅速蔓延至全國各地。COVID-19肺炎疫情也同時在日本、韓國、美國、英國等70余個國家蔓延。在此非常時期，有一些以往服用ACEI或ARB效果很好的高血壓患者由于過分相信一些短信、微信的傳言，紛紛到醫院要求改換降壓藥物。張先生就是其中一員。

病例

張先生，66歲，退休教師，高血壓20年，20年前單位體檢發現高血壓，血壓140～150/90～100mmHg，由于無癥狀一直未服用降壓藥物。兩年后，在講課過程中感到頭暈，測血壓140/98mmHg，醫生建議服用吲達帕胺治療，服藥后血壓控制滿意。而后，張先生一直服用吲達帕胺達5年，由于自己無任何不適，逐漸就忽略了對血壓的監測。10年前，因乏力找筆者看病，經檢查血壓130/80mmHg，血鉀低（3.0mmol/L），同型半胱氨酸34，低密度脂蛋白膽固醇4.26mmol/L，其他檢查均無異常發現。筆者考慮其乏力原因與低鉀有關，建議他停用吲達帕胺，服用馬來酸依那普利葉酸片。對此，張先生表示質疑，他說自己服用吲達帕胺多年，效果也很好。筆者耐心地解釋，吲達帕胺是高血壓的一線治療藥物，但是長期服用，有一部分患者會發生低鉀、高脂血癥及血糖高，盡管服用吲達帕胺后血壓控制滿意，但該藥物的副作用在張先生身上已表現出來了，乏力與低鉀有關，血脂高也可能與長期服用吲達帕胺有關。張先生屬于H型高血壓，若H型高血壓缺乏葉酸及B族維生素，易發生腦卒中，如果在降壓治療基礎上給予葉酸，可以明顯減少腦卒中的發病率。馬來酸依那普利屬于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）中的一種藥物，臨床實踐表明，ACEI類藥物對于高血壓患者不僅具有良好的降壓作用，而且具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用，沒有低血鉀副作用，并且馬來酸依那普利在所有ACEI藥物中降壓效果是最好的，馬來酸依那普利與葉酸合成一種藥物，可以減少服藥種類，大大增加了患者服藥的依從性。聽了筆者的解釋，張先生同意服用這個藥物。張先生一直服用這個藥物至去年年底，血壓控制滿意。但隨后，張先生聽說在COVID-19肺炎疫情期間服用這類藥物容易發生COVID-19感染，還會影響血壓的控制，于是到醫院要求換藥，醫生給他絡活喜降壓藥物。但自從服用絡活喜后，張先生血壓波動，還出現頭暈、頭沉癥狀，下肢水腫。于是他又找筆者看病，筆者告訴他，他本來服用馬來酸依那普利葉酸片數年來證明降壓效果很好，且無不適癥狀，不建議換藥。且他沒有感染該疾病，在疫情期間只需做到盡量不出門、不竄門、出門時戴好口罩、回家勤洗手就可以了。張先生聽了筆者的話后，立即換回原來的藥物。后筆者多次電話詢問，得知其血壓已恢復正常，無任何不適。

ACEI及ARB的臨床作用

ACEI抑制ACE活性、減少血管緊張素Ⅱ的生成，導致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進一步降解的作用，緩激肽通過刺激一氧化氮的產生引起血管舒張，血液中緩激肽水平的增加可改善細胞內皮功能，在ACEI保護心血管的功能中起到非常重要的作用。ACEI通過增強脂肪細胞分化、利用，改善胰島素信號傳遞障礙，降低患者胰島素抵抗。ACEI還具有減少蛋白尿作用，對肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有較好的療效。綜上所述，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）降壓作用顯著，臨床應用廣泛，是高血壓治療的基石之一。ARB對AngII有阻滯作用，不抑制緩激肽的降解，不會引起緩激肽、P物質積聚，也不會引起咳嗽、血管性水腫等副作用，比ACEI對血鉀影響較小。ARB和ACEI一樣，除具有降低血壓作用外，還具有對心臟和腎臟保護作用。

新冠狀病毒是如何進入人體的

新冠狀病毒外表面有一個個凸起的蛋白質，被稱為Spike蛋白。正是這種蛋白與呼吸道上皮細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）的相互結合，才讓新冠狀病毒經人ACE2受體侵入細胞，感染人體呼吸道的上皮細胞。新冠狀病毒進入細胞后，ACE2蛋白被下調，ACE2的數量減少，肺組織受到損傷，造成肺功能衰竭。因此，表達ACE2的細胞或可作為靶細胞，易被COVID-19感染。

ACE2與RAAS系統

RAAS是心血管系統中最為重要的調節系統。RAAS系統的調控，首先由腎臟近球細胞產生的腎素作用于血管緊張素原（肝臟合成）生成無活性的十肽血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ在肺泡與腎臟上皮細胞表面的血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下生成具有活性的八肽血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可作用于血管緊張素受體1（AT1）發揮其升壓、促凋亡、促增殖等作用。ACE2和ACE的作用不一樣，當AngI由ACE轉化成強效血管收縮劑AngII時，ACE2可裂解Ang I，產生為無活性的血管緊張素1-9肽，然后可以通過ACE降解Ang II生成七肽Ang（1-7）。研究表明ACE2水解AngII的效率是其水解AngI效率的400倍，說明ACE2主要通過水解AngII這一途徑生成Ang（1-7）。Ang（1-7）通過作用于Mas受體，起到舒張血管、抗增生、抗氧化應激的作用。血管緊張素Ⅱ又會被肺泡表面的ACE2降解為血管擴張肽（Ang1-7），后者通過Mas受體發揮抑制RAAS的作用，比如擴張血管，降低血壓，抑制增生等，上述作用可理解為ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護作用。RAAS系統是通過正向的ACE-AngII-AT1軸和負向的ACE2/Ang1-7/Mas軸的雙向調節達到血壓調節的動態平衡。腎素抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI和血管緊張素受體拮抗劑ARB均是通過負性抑制ACE-AngII-AT1軸來發揮其降壓和心血管保護作用的。

COVID-19肺炎疫期期間，ACEI/ARB是否適合高血壓患者服用

ACE2是ACE的同源物，ACE和ACE2是作用相反的一對兄弟。在包括高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演著重要角色。ACE2通過將部分血管緊張素II（Ang II）轉化為Ang（1-9）或者Ang（1-7），而后者在體內對心血管疾病具有調節血壓、抗動脈粥樣硬化的形成和改善心功能等重要作用。因此，ACE2可以通過降解血管緊張素II以及升高Ang（1-7）獨特作用，產生心血管系統的保護作用。因此，如果ACE2途徑受到嚴重影響，其對抗RAS系統的心血管保護作用也可能被削弱。研究發現，ACE2是COVID-19感染的重要靶點。冠狀病毒與ACE2結合，可以引起該蛋白的大量降解，下調ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護和降壓作用，因此，ACE2降血壓的能力下降。相關研究表明，在COVID-19肺炎疫情期間，高血壓患者中也發現ACE2的表達量降低，故ACE2降血壓的能力也下降。由于ACE2是COVID-19的功能受體，因此，在應用ACEI或ARB時應充分考慮其安全性以及對疾病潛在的影響，筆者認為，對于新冠狀病毒肺炎合并高血壓的患者，如果正在服用ACEI或ARB，建議改為鈣離子拮抗劑（CCB）。對于重癥患者，可以使用緩激肽受體阻斷劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖。如果發生低血壓，應該停用降壓藥物。如果患者沒有COVID-19感染，就沒有必要停服ACEI或ARB。必須指出的是，關于ACEI/ARB使用會增加ACE2表達，從而增加冠狀病毒感染幾率的傳言，目前缺乏動物和臨床研究數據，不值得相信。