常見風濕免疫病腎損害的臨床特征

邵志偉，曾春艷

（1.呼倫貝爾市人民醫院 風濕免疫科，內蒙古 呼倫貝爾；2.呼倫貝爾市人民醫院 腎內科，內蒙古 呼倫貝爾）

0 引言

風濕免疫病是一組主要累及骨與關節及其周圍軟組織的慢性疾病[1]。臨床表現多種多樣，常見的風濕免疫病有類風濕關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、高尿酸血癥及痛風（GOUT），腎臟受累是這些常見風濕免疫病骨與關節外的主要表現，也是主要受累器官。腎損害臨床可表現為急慢性腎炎綜合征、新月體腎炎、腎病綜合征、腎間質-小管損傷、急性腎損害，最終可導致慢性腎臟病。本文簡要對常見風濕免疫病腎損害的臨床特征進行分析。

1 類風濕關節炎腎損害

類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。類風濕關節炎患者中可出現上述多種腎臟損害，包括與RA自身免疫異常導致的腎臟損傷，RA治療過程中藥物造成的腎損害，RA繼發腎臟淀粉樣變性。近年來隨著類風濕關節炎整體診治水平的不斷提高，除關節損害外腎臟損害日益受到重視。在類風濕關節炎患者中廣泛進行尿液化驗、腎功能血清學檢查，發現腎臟受累患者在類風濕關節炎中比例很大[2]。目前類風濕關節炎腎損害患者腎活檢比例有所提高。國外Niederstadt C等[3]尿檢分析44例患者，有13例陽性，尸檢發現腎臟100%存在受累。孫建、劉東偉等[4]在中老年人群類風濕關節炎與慢性腎臟病流行病學調查顯示，類風濕關節炎組患者蛋白尿、eGFR下降發生率較非類風濕關節炎組升高。隨診類風濕關節炎治療藥物的進步，青霉胺、金制劑目前臨床上應用較少，由藥物導致的腎臟損害臨床上減少，目前藥物性腎損害多見于院外不規律治療，如應用偏方，藥酒，中草藥。門診及住院患者應用NSAIDs藥物容易引起腎臟損害。孫建等[5]報道24例RA腎損害患者在停用相關治療RA藥物后24 h尿蛋白不同程度下降，提示停用腎損害藥物后腎損害可有不同程度恢復。類風濕關節炎繼發腎臟淀粉樣變性國內外報道相對較少。類風濕關節炎自身的免疫異?？沙霈F明顯腎臟損害。國內曾彩虹等[6]報道最大一組類風濕關節炎合并腎損害行腎活檢病例共42人，病理改變以系膜增生性病變伴IgA沉積（28.6%）和不伴IgA沉積（26.2%）最常見，其次為膜性病變（23.8%），節段壞死性腎炎（16.7%），膜增生性腎炎（4.7%）。此外俞東容等[7]對20例類風濕關節炎腎臟損害進行了臨床-病理分析，結果表明RA合并腎損傷的常見病理類型為系膜增生性腎炎、膜性腎病。此兩項報道基本一致，提示我國類風濕關節炎腎損害高發的病理類型為系膜增生性腎炎及膜性腎病。此兩種病理類型均與免疫功能紊亂有關。有國外研究發現活動性高的類風濕關節炎患者同時出現腎臟受損的風險也相對升高[8]，也進一步證明類風濕關節炎所致的自身免疫性炎癥導致腎臟損傷的發生。我國幅員遼闊，人口眾多，RA患病率及致關節畸形殘疾率均較高，類風濕關節炎腎損害也相應增多，期望有更多類風濕關節炎腎損害的相關研究報道。

2 強直性脊柱炎腎損害

強直性脊柱炎（AS）是脊柱關節炎的常見類型，以中軸關節受累為主，可伴發關節外表現，嚴重者可發生脊柱強直和畸形[9]。強直性脊柱炎累及腎臟并出現腎臟損害相關表現的實際上臨床并不少見，但目前國內外相關研究相對較少，遠遠不像狼瘡性腎炎那樣受到關注，亟需引起人們重視。強直性脊柱炎繼發腎損害可出現腎小球腎炎（尤其是IgA腎?。?、腎淀粉樣變性、藥物性腎損害（非甾體抗炎藥多見）等[10]。隨著生物制劑的廣泛應用，其引發的腎臟損害也日益引起人們的關注，其臨床應用中有個例報道出現腎臟損傷[11]。國外報道強直性脊柱炎繼發腎損害的以繼發淀粉樣變多見[12]，國內強直性脊柱炎繼發腎損害的報道以IgA腎病多見[13]。強直性脊柱炎繼發腎損害的臨床表現多種多樣，可以表現為鏡下血尿或肉眼血尿、少量蛋白尿甚至腎病綜合征水平蛋白尿、腎臟功能正常至慢性腎功能衰竭[14]。其中腎淀粉樣變性及膜性腎病主要的臨床表現是腎病綜合征。強直性脊柱炎的腎臟損害一旦合并腎淀粉樣變，腎臟功能可在短時間內急速惡化，導致不可逆腎臟功能喪失。強直性脊柱炎繼發腎淀粉樣變性發病機制主要為體內免疫紊亂產生過多的不可溶的特殊淀粉樣蛋白沉積于腎臟引起的。有國外報道在強直性脊柱炎腎損害中腎臟淀粉樣變發病率最高，腎臟淀粉樣變以大量蛋白尿為主要臨床表現，?？蛇M展至腎病綜合征，腎衰竭風險較高[15]。但腎臟淀粉樣變性在我國并不常見，國內一組21例強直性脊柱炎繼發腎損害腎活檢示無一例腎臟淀粉樣變表現，其中以繼發系膜增生性腎小球腎炎及IgA腎病多見[16]。這與國內其他相關報道相一致。國內相關報道強直性脊柱炎繼發IgA腎病仍以血尿為主要臨床表現，可伴或不伴有蛋白尿，可出現多種不同的病理表現，包括內皮及系膜細胞增生、袢壞死及新月體形成、腎臟小血管炎或纖維素樣壞死等[17-19]。有研究表明，強直性脊柱炎患者的關節外黏膜部位可分泌IgA，尤其在部分活動性強直性脊柱炎患者中血清IgA水平可明顯升高，這可能是使IgA腎病發生的原因之一，當出現IgA腎病時，炎癥因子（例如：IL-6、IL-1、MIP和TNF-α）產生增多，自身免疫紊亂，腎臟損害進一步加重[20]。強直性脊柱炎繼發膜性腎病臨床報道相對較少，目前發病機制尚不明確，有待于進一步研究。強直性脊柱炎繼發膜性腎病與原發性膜性腎病臨床表現相似，也是以蛋白尿為主，也可出現腎病綜合征或腎功能衰竭。強直性脊柱炎廣泛應用非甾體抗炎藥鎮痛治療，藥物相關性腎損害在臨床上相對常見。長期使用NSIAD可導致慢性間質性腎炎、腎乳頭壞死以及急性腎損傷等。非甾體抗炎藥腎損害的機制主要為通過抑制前列腺素生成收縮腎臟動脈減少腎臟灌注，進而影響腎功能，從而造成腎小管間質病變及急性腎損傷[21-22]。需要注意的是強直性脊柱炎本身即可導致間質性腎炎的發生。生物制劑導致的自身免疫性腎病臨床上極少見，但仍需引起臨床警惕，一旦出現需及時停藥并給予針對性治療[23]。生物制劑的出現給AS的治療帶來了顛覆性的改變，臨床上應用患者逐漸增多，亟需引起重視。

3 狼瘡性腎炎

系統性紅斑狼瘡是一種以致病性自身抗體和免疫復合物形成并介導器官、組織損害的自身免疫病，臨床上常存在多器官受累表現。狼瘡性腎炎是我國發病率最高的繼發性腎臟疾病。狼瘡性腎炎既可與系統性紅斑狼瘡的其他表現同時或隨后出現，也可為系統性紅斑狼瘡的首發表現[24]。我國患者以腎臟為首發表現的尤其突出。在診斷狼瘡性腎炎之前，臨床上須首先做出系統性紅斑狼瘡診斷。在我國臨床上目前實際應用最廣泛的是ACR于1997年制定的分類標準[25]。符合4項及以上者可診斷系統性紅斑狼瘡。但該標準不利于早期系統性紅斑狼瘡的診斷，因此ACR和歐洲抗風濕聯盟2017年提出了最新版的分類標準，2019年正式開始推廣[26]。該標準中抗核抗體陽性是納入先決條件，腎臟受累的納入條件是24 h尿蛋白定量＞0.5 g或腎臟病理示Ⅱ～Ⅴ型狼瘡性腎炎。需要注意的是該標準是分類標準，不是診斷標準，臨床上需靈活掌握。實際上狼瘡性腎炎有多種不同臨床表現，最常見的腎臟損傷標志是血尿、蛋白尿，可表現為無癥狀性蛋白尿和（或）血尿，或表現為高血壓、腎病綜合征、急性腎炎綜合征等，部分病人一開始即有血肌酐升高。腎臟病理至關重要，對于臨床已經診斷為狼瘡性腎炎的患者，如有條件應盡量進行腎活檢病理檢查。如果暫時因為心功能不全，血小板重度減少等原因無法行腎活檢病理檢查，待腎臟替代治療糾正心功能不全或應用激素及免疫抑制劑糾正血小板減少等治療后一旦病情緩解也要不失時機的積極行腎活檢病理檢查。明確腎臟病理分型、有助于更好地判定病變活動深度、制定合理的治療方案和評估預后。目前臨床上仍沿用2003年國際腎臟病學會（International Society of Nephrology, ISN）及腎臟病理學會（Renal Pathology Society, RPS）發布的狼瘡性腎炎病理分型體系。該分類系統將狼瘡性腎炎分為6種不同的類型：Ⅰ型（輕微系膜型LN）、Ⅱ型（系膜增生型 LN）、Ⅲ型（局灶增生型 LN）、Ⅳ型（彌漫增生型LN）、Ⅴ型（膜型LN）、Ⅵ型（進展硬化型LN）。2012年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO）發表了狼瘡性腎炎的治療指南[27]，針對狼瘡性腎炎上述不同的病理類型有不同的治療建議及方案。ISN和RPS 2003年頒布的狼瘡性腎炎的病理分型已經得到了國內外廣泛認可，已經成為臨床實踐中治療策略選擇的重要依據，但沿用多年，發現該病理分型系統仍存在許多不足。主要表現在該分型主要基于腎臟病理中腎小球的病變制定，而對于如新月體性腎炎、足細胞病變、腎血管病變以及小管-間質病變等特殊病理表現重視不足，且不同的病理工作者對具體術語理解存在較大差異。為此，2018年國際腎臟病理工作小組發表了初步的修改共識，第一階段主要對腎臟病理的各種病變予以明確和修正。我們非常期待狼瘡性腎炎新的病理分型發布后，全球腎臟病預后組織根據新的病理分型推出新的狼瘡性腎炎治療指南。

4 干燥綜合征腎損害

干燥綜合征是以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病。干燥綜合征的病理基礎是自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎[28]，腎臟是干燥綜合征常見的受累靶器官之一，以腎小管間質病變多見，腎小球也可受累[29]。原發性干燥綜合征腎小管間質病變主要表現為間質性腎炎及腎小管酸中毒，腎臟病理特征為T淋巴細胞為主的炎癥細胞在腎間質呈灶狀浸潤，伴有腎小管的萎縮和腎間質纖維化。大多數患者呈隱匿性起病，緩慢進展，逐漸出現腎功能不全。遠端腎小管受損可出現尿液濃縮功能減退，表現為尿比重下降、夜尿增多、多尿，嚴重時可出現腎性尿崩癥。腎小管酸中毒以低鉀型遠端腎小管酸中毒常見[30]，遠端腎小管泌H+障礙，同時K+-Na+交換增多，可出現低鉀血癥，輕者可表現為肌無力，嚴重者可出現低鉀性麻痹、心律失常。腎小管酸中毒可使腎小管重吸收鈣減少并抑制1,25（OH）2D3的合成，導致鈣磷代謝異常，出現低血鈣、高尿鈣，繼發甲狀旁腺功能亢進，可導致腎結石、骨軟化或骨質疏松等疾病。近端腎小管功能受累在原發性干燥綜合征腎損害中比例約為3%～4%，主要表現為HCO3重吸收障礙所致的代謝性酸中毒、低鉀血癥等。近端腎小管損傷嚴重時可出現非選擇性功能缺陷，表現為對碳酸氫鹽、磷酸鹽、氨基酸和各種小分子蛋白、糖、尿酸等多種物質重吸收障礙，稱為Fanconi綜合征。干燥綜合征腎小球受累相對少見，有研究認為其致病機制主要為循環免疫復合物沉積于腎小球毛細血管袢內皮細胞，進一步激活補體經典途徑，誘導更多的炎癥細胞浸潤，導致系膜區和內皮下的炎癥損傷和修復[31]，腎活檢病理可表現為膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化等。干燥綜合征腎損害患者可由于慢性間質性腎炎、進行性腎間質纖維化導致慢性腎功能不全。此外臨床上需警惕原發性干燥綜合征晚期繼發冷球蛋白血癥或淋巴瘤所致的腎臟損害。

5 高尿酸血癥腎損害

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少引起的血尿酸升高的代謝性疾病[32]。尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420 μmoL/L，超過此濃度可引起尿酸鹽結晶析出，在關節腔和腎臟中沉積，引發相應的損害[33]。高尿酸血癥可使尿酸在腎組織沉積，導致腎損害，稱為尿酸性腎病，包括急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病及尿酸性腎結石。急性高尿酸血癥性腎病通常發生在放、化療后1～2 d，常伴溶瘤綜合征的特點和低鈣血癥，血尿酸可高于893 μmoL/L[34]，尿酸鹽結晶導致腎內梗阻，可引起腰痛、腹痛、少尿甚至無尿。慢性尿酸性腎病多起病較緩，多是長期高尿酸血癥未得到有效控制結果，早期可表現為鏡下血尿或少量蛋白尿，遠端腎小管和集合管受累時，尿液濃縮功能受損，可出現多尿、夜尿增多。隨著腎小球濾過率下降，逐步出現慢性腎功能不全，病理表現為間質性腎炎為主[35]。有研究報道在未經過有效降尿酸治療的有痛風史的高尿酸血癥患者中，腎結石的發生率約為20%，當血 UA＞774 μmoL/L，尿路結石的發生率可達 50%[36]，尿酸鹽結晶沉積在腎臟，形成腎結石，結石細小者可無癥狀，尿沉渣鏡檢可見鏡下血尿，偶有肉眼血尿，較大者則可引起尿路梗阻或腎絞痛。隨著我國經濟水平發展及生活水平提高，導致人們飲食結構發生極大改變，我國人群血尿酸血癥水平逐步升高，高尿酸血癥患者逐步增多，已經有越來越多的研究表明，高尿酸血癥是腎臟損害的危險因素。高尿酸血癥現已成為常見病、多發病，且可防可控，需臨床工作中進一步加強重視。

綜上所述，常見風濕免疫病腎損害可出現血尿、蛋白尿、急性腎損傷、慢性腎功能不全等多種臨床表現，嚴重時可導致死亡。部分風濕免疫病繼發腎臟損害早期癥狀相對隱匿，難以及時發現，故風濕免疫病患者應定期檢測尿常規及腎功能有助于早期發現腎臟損害，應不失時機行腎臟活檢明確病理類型，風濕免疫病合并腎損害的腎臟病理多種，應根據病理類型指導治療。此外需格外重視治療風濕免疫疾病中的藥物性腎損害。