中醫藥調節細胞因子改善老年肺部感染研究進展

胡宗侃，石曉蘭

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海）

0 引言

肺部感染是臨床常見的老年性疾病，其發病以及病情進展均與衰老引起的免疫功能異常密切相關[1]。細胞因子是介導細胞間相互作用的可溶性分子，在免疫過程中起重要作用。老年肺部感染患者隨年齡的增長更易出現細胞因子異常分泌，導致易感性升高，抗病原體能力下降，肺部促炎環境產生，呼吸系統損傷[2]。中醫藥在調節免疫方面有獨特優勢，能通過調節細胞因子有效改善免疫功能。本研究就近年來中醫藥對調節細胞因子改善老年肺部感染的最新治療進展做以綜述。

1 白細胞介素(interleukin,IL)

1.1 IL-1β

白細胞介素-1β（IL-1β）作為一種重要的炎癥前因子，在急性炎性的級聯放大過程中具有重要作用，還可通過影響多條信號通路維持慢性炎癥狀態。有研究表明[3]，IL-1β能直接激活II型固有淋巴細胞（ILC2s），引起老年患者Th2型細胞免疫應答過度增強，Th1/Th2免疫失衡，過度釋放的IL-1β可導致炎癥介質損傷正常肺組織細胞，同時進一步加重慢性炎癥。

何帆等[4]應用礞石滾痰丸加減方聯合毫針針刺肺俞、脾俞等穴位治療老年AECOPD患者，療效顯著，血清及呼出氣冷凝液（BEC）中的IL-1β下降明顯，肺功能亦明顯好轉。研究認為老年AECOPD患者往往存在痰熱互結，傷于肺絡，礞石滾痰丸通過加減藥味加強清熱化瘀功效，結合針灸相關穴位疏風散邪，調理脾胃，可降低IL-1β水平，減少炎癥反應，避免氣道重構，保護肺組織。

老年呼吸機相關性肺炎同時存在患者免疫力低下且炎癥反應重的特點，IL-1β升高明顯。王智峰[5]在常規基礎治療上加用熱毒寧注射液治療老年呼吸機相關性肺炎患者，治療有效率高，血漿IL-1β水平明顯降低。研究推測熱毒寧可通過祛除表里風熱邪氣降低炎癥因子水平，調節氧化應激水平，改善Th1/Th2失衡，調節免疫功能。

1.2 IL-2

白細胞介素-2（IL-2）可促進免疫細胞分化增殖，在免疫調節與免疫自穩方面具有重要作用。老年患者感染過程中，急性期IL-2升高明顯，同時IL-2下降相對年輕患者緩慢，這與老年患者免疫細胞對病原體的反應性下降有關，提示Th1細胞免疫應答能力的減弱[6]。

蔡書賓等[7]自擬調補固元湯治療肺脾腎虛型老年肺炎患者，臨床療效顯著，中醫證候積分明顯好轉，血清IL-2下降明顯。調補固元湯主要成分為黨參、黃芪、麥冬、白術、川貝母、枸杞子、黃精、薏苡仁、山藥、炙杷葉、炙甘草，具有溫寒相制、固本培元的特點。研究認為老年肺炎患者免疫功能異常與其臟腑衰弱，正氣虧虛相關，可通過固本培元法增強老年病人免疫力，減輕炎癥反應。

老年肺氣腫患者易合并感染，導致氣道炎癥反應加劇，免疫功能紊亂。程華麗等[8]聯合頭孢呋辛鈉與清開靈注射液治療老年肺氣腫合并感染患者，經治療患者IL-2水平明顯降低，同時肺功能好轉。研究提示清開靈具有化熱、祛毒、消痰、通絡等功效，可通過控制感染，降低炎性因子表達，以緩解患者氣道炎癥反應。

1.3 IL-4

白細胞介素-4（IL-4）主要由Th2細胞分泌，與B細胞分化及誘導合成IgE密切相關。有國內外研究發現[3][9]，老年患者在肺部感染時常出現Th1/Th2失衡，Th2偏移，IL-4水平異常升高，進而導致一系列的細胞因子失衡，肺功能障礙，氣道過敏反應。故老年肺部感染患者更易出現哮喘發作。

邵劍駿等[10]應用百部止咳合劑聯合阿奇霉素治療老年肺炎患者，經治療后患者IL-4下降明顯。研究認為老年肺炎病機多為氣陰兩虛后痰熱內擾，故易發難愈。自擬百部止咳合劑（百部，瓜瓣，桑白皮，麥冬，知母，黃芩，陳皮，甘草）具有抑制病原體作用，同時亦可松弛支氣管平滑肌痙攣，降低患者促炎因子水平。

老年肺炎患者易肺失宣降，痰多咳喘。雒宏遠等[11]運用小青龍湯聯合鹽酸氨溴索治療老年肺炎，治療有效率高，咳嗽氣促癥狀好轉，外周血IL-4下降明顯，同時具有保護細胞功能的超氧化物歧化酶（SOD）升高。提示小青龍湯可改善細胞因子失衡，減輕機體病理狀態和損傷程度。

1.4 IL-6

白細胞介素-6（IL-6）是感染早期重要的促炎癥介質，在急性感染的炎癥級聯放大中起到樞紐作用。老年患者由于免疫功能不全及長期慢性炎癥，較年輕人更易出現IL-6的異常升高，同時老年人感染前外周血中的IL-6水平也與肺部感染的嚴重程度呈正相關[12]。

周海芳等[13]聯合參麥注射液及美羅培南治療老年重癥肺炎患者，治療有效率高，血清降鈣素原及IL-6下降幅度明顯，同時CD3+、CD4+、CD4+/8+明顯升高。研究發現老年重癥肺炎患者炎癥反應升高同時伴有明顯免疫功能下降及免疫功能紊亂。參麥注射液兼具免疫調節及免疫增強刺激作用，可改善患者細胞免疫功能，減輕炎癥反應。

COPD患者穩定期免疫功能的調節同樣應引起重視。徐娟娟等[14]應用參苓白術散加減聯合呼吸訓練治療老年穩定期患者，經3個月治療后，治療有效率高，IL-6水平降低明顯，心理狀態、活動能力均有不同程度好轉。

1.5 IL-10

白細胞介素-10（IL-10）是Treg細胞的主要效應分子之一，可通過抑制TNF-α等促炎因子釋放，減弱抗原呈遞細胞功能，避免產生過度的病理改變從而保護機體組織。但老年感染患者常出現過度的IL-10釋放，導致人體對病原微生物的清除功能減弱，從而引起感染進一步加重[15]。

李榮琳[16]聯合哌拉西林舒巴坦及白虎加人參湯治療老年重癥肺炎，治療有效率高，發熱癥狀好轉明顯，外周血白細胞、IL-10水平水平均顯著降低。中醫經典湯劑白虎加人參湯兼顧祛邪扶正，退熱效果顯著，具有增強抗感染效果與改善免疫抑制作用。

顧穎軍等[17]認為老年肺炎患者存在本虛標實，痰瘀互結，反映為免疫球蛋白，CD系列等免疫指標下降，同時IL-10、IL-6等炎癥指標明顯升高。其運用千金葦莖湯治療老年性肺炎，患者咳嗽、黃痰等癥狀明顯好轉，IgA、IgG、IgM較前升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+較前好轉，血清IL-10水平下降幅度明顯。

1.6 IL-18

白細胞介素-18（IL-18）是新近發現的一種前炎性細胞因子，在重癥感染的病理過程中起重要作用。有學者[18]觀察老年重癥肺炎患者后發現，死亡組患者血清IL-18明顯高于存活組，IL-18是患者死亡的獨立危險因素。

路文科[19]運用常規西藥加清開靈注射液治療老年AECOPD合并肺部感染患者，治療有效率高，血清IL-18水平明顯降低，研究認為老年AECOPD氣道反應強烈，易誘發肺部炎癥反應并放大其危害，清開靈以清熱解毒作為根本治則，可有效控制炎癥反應，降低IL-18。

黃美健等[20]應用丹參多酚酸鹽注射液治療老年AECOPD患者，患者咳嗽、喘促、呼吸困難及咯痰癥狀好轉明顯，血清IL-18 水平明顯降低。研究認為血瘀是COPD病程中治療重點之一，運用丹參多酚酸鹽可通過活血化瘀減少氧化應激并減輕氣道炎癥反應，從而調節炎癥因子水平。

1.7 IL-33

白細胞介素-33（IL-33）屬于IL- 1家族成員之一，功能多樣。有研究發現[21]，雖然大多數IL-1家族成員在Th1免疫反應中起重要作用，但IL-33在Th2免疫及系統性炎癥中處于啟動者的位置。老年COPD患者血清IL-33水平明顯下降，而sST2水平則顯著升高，IL-33水平的降低與肺功能下降密切相關。

郭思佳等[22]認為COPD穩定期的核心中醫病機為肺脾腎虛、痰瘀互結，細胞因子反映為IL-33/sST2軸失衡，其應用補肺顆粒（主要組成為黨參、熟地黃、當歸、赤芍、山茱萸、黃芩、炙麻黃、陳皮、半夏、紫菀、甘草）治療輕中度COPD穩定期患者，療效顯著，患者血清sST2水平降低，IL-33水平提高，肺功能改善明顯。

劉翠霞[23]認為“痰濁伏肺”是慢性支氣管炎急性發作期患者的病機特點，遣方用藥當從風、寒、痰著手，自擬溫肺飲（干姜、細辛各3g，杏仁8g，白茯苓30g，法半夏、牛蒡子、防風各15g，枇杷葉12g，桑葉、五味子各10g，白芍30g，大黃4g，炙甘草6g）治療老年慢性支氣管炎急性發作期患者，治療有效率高，IL-33下降明顯，肺功能亦明顯好轉。

1.8 TNF-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為炎癥前因子，可增強免疫毒性T細胞及中性粒細胞等的免疫活性。有研究發現[24]，隨著年齡的增大，免疫功能的下降，衰老程度與循環中的TNF-α水平正相關，TNF-α水平較高的老年人易感肺部感染且病情較重。

楊玉蘭[25]聯合口服麻杏石甘湯與穴位貼敷（取肺俞穴、膏肓穴、定喘穴）治療老年性支氣管肺炎，治療總有效率高，TNF-α下降明顯。經典方劑麻杏石甘湯具有宣肺化痰、清熱平喘功效，聯合穴位敷貼刺激血運，疏通經絡，可有效控制老年患者炎癥因子。

有研究報道，老年社區獲得性肺炎患者肺脾氣虛比例高，臟腑虛損與免疫功能密切相關。孫志欣等[26]運用參苓白術散治療肺脾氣虛老年社區獲得性肺炎，TNF-α水平明顯下降，血清免疫球蛋白水平升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+亦有改善，提示通過益氣健脾法改善老年患者肺部感染中的過度炎癥反應和機體免疫功能抑制效果顯著。

1.9 其他

白細胞介素-32（IL-32）是一種多功能的細胞因子，對于固有免疫和適應性免疫應答，均發揮重要作用。有研究觀察AECOPD患者，提示血清IL-32水平隨嚴重程度呈逐漸升高趨勢，推測IL-32可能是通過參與細胞凋亡過程以及誘導產生趨化因子等細胞因子，影響炎癥反應過程[27]。黃芪是經典補氣類中藥，可調節患者的體液及細胞免疫。俞茹云等[28]在常規解痙、化痰、平喘、抗感染治療基礎上加用黃芪顆粒劑，治療老年AECOPD，可明顯減低患者血清IL-32水平，并改善肺功能。

單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）又被稱為趨化因子CCL-2，可加強單核巨噬細胞向感染病灶內的浸潤作用。有研究發現[29]急性肺損傷老年小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的MCP-1較年輕小鼠升高更明顯，肺病理學提示肺損傷的嚴重程度與MCP-1的升高幅度正相關。聶言臣等[30]應用舒血寧注射液聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療老年AECOPD患者，總有效率高，血清MCP-1水平降低明顯，提示舒血寧注射液可改善微循環、清除氧自由基，有效降低炎癥反應。

轉化生長因子（TGF-β1）屬于TGF-β超家族，有研究觀察老年COPD患者，TGF-β1水平與COPD嚴重程度正相關，與肺功能呈顯著負相關，提示TGF-β1廣泛參與氣道炎癥反應以及隨之發生的氣道重塑[31]。王瑋等[32]應用益氣活血消癥方治療慢性阻塞性肺疾病穩定期患者，經治療后患者血清TGF-β1降低明顯，主癥總分、證候積分、CAT量表、SpO2均明顯好轉。研究推測益氣活血消癥方通過調整TGF-β1/Smad信號通路降低TGF-β1水平，從而改善COPD進展。

2 總結與展望

老年肺部感染患者病機多為本虛標實，兼有血瘀伏痰，影響的細胞因子種類多，變化復雜，既可以引起一系列促炎因子的過度分泌，也可以導致部分抑炎因子在某些病程階段發揮優勢作用。

對于老年肺部感染，中醫藥治療兼顧扶正祛邪，具有手段多樣，雙向調節等特點，可根據患者個體情況，靈活調整藥味劑量。西醫調控細胞因子常通過控制某一通路，影響某一細胞因子水平，但效果往往不理想，這與細胞因子之間具有相互拮抗，相互協同，生物學效應以網絡形式發揮的特點密切相關。中醫藥調整細胞因子平衡，往往不拘泥與某一個因子或通路，而是發揮中醫整體治療的優勢，影響一系列細胞因子，恢復免疫平衡。

但在目前中醫藥調節細胞因子的研究中，觀察的細胞因子往往偏重于一系列促炎因子或抑炎因子，對于有相互拮抗作用細胞因子之間平衡與比例觀察相對較少。在今后的臨床研究中，應更加全面地觀測中醫藥對老年肺部感染患者不同階段細胞因子變化的影響，著重分析細胞因子之間的網絡影響與平衡關系，探索出中醫藥調節細胞因子改善老年肺部感染的優勢與機制。