從中醫(yī)“毒”邪理論淺析細菌生物膜

關欣，羅燕，高悅，李康，羅莎莎，尹艷君，王茂婧，向美玲，盧雪梅，劉佩

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

近年來牙周炎、心內膜炎、骨髓炎、鼻-鼻竇炎和尿路感染[1]等感染性疾病發(fā)病率呈上升趨勢[2]，具有難治性、遷延性、易復發(fā)、加重病情等臨床特點[3]，是大多數慢性和反復感染的罪魁禍首之一[4]。而這些情況的發(fā)生與細菌生物膜形成有著非常密切的聯(lián)系。《說文解字》云“毒，厚也”《素問·生氣通天論》“毒者，邪氣蘊結不解之謂”說明了“毒”邪的特征具有頑固性和嚴重性，與細菌生物膜形成導致的病情難愈、原有病情加重、遷延反復十分相似。而在感染性疾病當中不光臨床癥狀與“毒”邪致病相似，在辨證論治的時候“毒”邪又可以看作是病因、病機，因此本文將從疾病的病因與病機及臨床癥狀等方面論述“毒”與細菌生物膜的同一性。

1 “毒”邪概念與演變

中醫(yī)“毒”邪理論源遠流長，自《黃帝內經》便有陰陽毒脈辨治之說，經過不斷地發(fā)展，毒邪的概念也在不斷的拓展[5]。“毒”邪概念是一個具有豐富內涵和外延的綜合性概念[6]。早在《黃帝內經》當中便對“毒”的進行了闡述，并引申至疾病的病因、病機、治法方面。如《素問·生氣通天論》云：“雖有大風苛毒，弗之能害。”《素問·五常政大論篇》中云：“寒熱燥濕，不同其化也。故少陽在泉，寒毒不生……陽明在泉，濕毒不生……太陽在泉，熱毒不生……厥陰在泉，清毒不生……少陰在泉，寒毒不生……太陰在泉，燥毒不生”。而《素問·刺法論》有“五疫之至，皆相染易，正氣存內，邪不可干，避其毒氣。”由此可見中醫(yī)經典早已對毒邪進行了一定的論述，并且對毒邪做了一定解釋，認為毒邪具有較強的致病性。此外王冰在《素問·五常政大論》中提到：“夫毒者，皆五行暴烈之氣所為也。”為后世人們如何解讀“毒”字提出了一定的參考。而在巢元方《諸病源候論》當中更加擴展了中醫(yī)對毒的認識，僅從病因角度就提出了40余種“毒”邪，而全書中涉及毒類病證的條文總計251條[7]，極大豐富了中醫(yī)對“毒”邪的認識。明清時期，溫病學的發(fā)展同時也促進了“毒”邪理論的發(fā)展。從六淫邪盛化火成毒的病因概要，再到深入探討毒與熱的關系，溫病學將“毒”邪致病特點概括為：①發(fā)病急劇；②病情較重；③熱邪較盛；④傳染流行；⑤特殊的證候及發(fā)病史。而現代研究主要體現在內毒的認識上，主要包括毒的依附性、從化性、廣泛性、選擇性、易交結為患、易滯損臟腑陰陽之氣。雖然中醫(yī)對于毒的認識仍在不斷深入，但隨著疾病認識的深入仍需要同道們的不斷探究。

2 病因探索：細菌生物膜的形成

現代醫(yī)學認為細菌生物膜的形成主要包括：細菌粘附及定植、生物膜形成及成熟、生物膜崩解以及從細菌中游離出來[8]。首先，處于自由運動、浮游狀態(tài)的細菌需要附著在生物體或者是其他物體的表面[9]，其可以是心內膜炎和燒傷情況下的組織，也可以是尿管、血管導管或骨科固定設備的修復材料[10]。一旦它們附著在表面上，它們就開始繁殖單個細菌以形成微型菌落，然后發(fā)生發(fā)育和成熟。細菌產生細胞外聚合基質，主要包含蛋白質、DNA和多糖等[11]。他們有規(guī)律的進行分布將細菌進行包裹，產生一個相對“安全”的環(huán)境。隨著細菌及生物膜的不斷擴展和成熟，一旦營養(yǎng)物質減少，廢物積累[12]，細菌和生物膜就會開始分散而釋放，不斷進行自我擴張。此外當正常體內血小板和纖維蛋白遷移并附著到感染部位時，宿主對生物膜感染的反應還會增加生物膜的質量[13]。總體來看，在細菌感染的過程當中，細菌生物膜需逐步的形成和成熟后，才能發(fā)揮對細菌的保護作用。其二者的關系十分緊密，細菌感染為生物膜形成的前提，生物膜的形成為細菌更有利的生存提供保護。

中醫(yī)認為六淫除作為過度的氣候因素外，還包括了生物（細菌等微生物）、物理、化學等致病因素[14]，其與現代醫(yī)學認為的細菌感染機體有著十分相似的地方。而《諸病源候論》云“邪氣蘊結不解”“不生”“暴烈之氣”則提示毒邪并不是單獨存在的，需要有其他致病因素存在的前提才可以形成毒邪，而在生物膜形成的過程當中可以理解為，由外感六淫邪氣侵襲機體后，機體正氣不足，無力祛邪外出，導致邪氣在體內蘊積，邪蘊日久化毒，演化形成“毒邪”這種新的病理產物。由此可見中醫(yī)認為“毒邪”的生成與生物膜的形成有著相似之處，均有一定的規(guī)律可循。

3 細菌生物膜致病機制

現代醫(yī)學認為，臨床上每次導尿操作都不可不免的會造成一定的尿道損傷[15]，細菌便連同尿管的插入一同進入泌尿系，而當機體遭受外界細菌的感染后，細菌在體內不斷繁殖，并不斷自身分泌胞外基質，主要成分包括蛋白質、磷脂、肽聚糖、多糖、DNA和RNA等，形成吸附于物體表面的一種特殊的三維立體結構[16]，對細菌形成一定的保護作用。因此細菌生物膜作為細菌感染機體后的病理產物，不但對細菌形成了保護，使得細菌可以更加的“猖狂”，對于機體的免疫防御系統(tǒng)，無論是先天免疫，還是后天獲得性免疫，生物膜的抵抗作用使病原菌能成功避免免疫清除，導致持續(xù)性或反復性感染[17]。

中醫(yī)認為，感染性疾病首先是外邪侵襲，其與西醫(yī)所認識的細菌感染機體有著頗具相似之處。不同的外邪造成不同的疾病與臨床表現，而不同的細菌同樣可以造成不同的臨床表現。如《黃帝內經·至真要大論》病機十九條中便描述了不同邪氣所導致的不同疾病發(fā)生的特點。同時外邪可導致臟腑功能紊亂、氣血運行失常，邪氣在體內蘊結，不斷積聚化生成“毒”[18]，而毒邪造成的后果又與細菌生物膜形成對機體造成更嚴重的傷害有相似之處。另外細菌生物膜同樣可以作為重要的病理產物[19]，成為新的致病因素使機體致病。此外當外邪與病理產物的“毒”同時存在時，還可以使原有疾病的加重、感染遷延難愈，而這一特點又與中醫(yī)認為的“毒邪者，邪之甚也”有著一定的相似之處[20]。由此可見，西醫(yī)與中醫(yī)的病機，在感染、辨證要點、病理產物以及毒邪的致病特點等方面均有相似之處。

4 生物膜致病特點

在感染性疾病當中，細菌生物膜的生成使得細菌耐藥性與游離菌相比可提高達10—1000倍[21]，相關實驗指出，細菌生物膜的形成與細胞毒性、臨床病死率存在更強的相關性[22]。而細菌生物膜可以在各類感染當中出現，對機體造成直接的傷害，包括發(fā)生于囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病、肺結核等呼吸道疾病患者身上的慢性氣道感染，慢性傷口感染，慢性中耳炎，慢性鼻竇炎，膽道感染和細菌性前列腺炎等[17]。特別是在植入性醫(yī)療器械的器械相關醫(yī)院感染更為常見，并引起各類間接的傷害，不但引起植入性醫(yī)療器械故障，并且減少了器械的使用壽命，同時對使用者造成了傷害。而這些特征在各類細菌生物膜相關感染會出現不同的感染表現，而在臨床表現方面，無論間接或是直接傷害當中常會表現出共同的特征，既慢性感染[23]，使得病情遷延難愈。

中醫(yī)認為“毒”邪為陰陽轉化或臟腑失調、蘊結不解之產物，故凡毒者，各有其獨特的臨床表現。對于毒邪的致病特點，不同醫(yī)家有著不同的認識，但是“毒”邪的致病基本特點基本一致。主要包括：①傳染、蔓延、急驟；②稽留、隱藏、變異；③逆行、入絡、攻心入血；④相兼、互化、特異；⑤膿癰、穢濁、癥結[24]。因此我們可以看出生物膜的形成直接或間接對機體造成的影響，與“毒”邪的致病具有一定的相似性。而中醫(yī)古籍當中同樣也對毒的臨床特征做了一定的描述，如《廣雅·釋詁》“毒，猶惡也”《素問·五常政大論篇第七十》“毒者，邪氣蘊結不解之謂”，可以看出中醫(yī)認為毒邪的表現同樣具有病情險惡、毒邪廣泛、毒邪纏綿等特點，而這便與細菌生物膜所致的疾病特征與臨床表現極其相似。

5 殊途同歸：細菌生物膜的治療

細菌生物膜在感染性相關疾病當中受到了越來越多的重視，而針對細菌生物膜的藥物仍在進一步的研究，雖然目前已經找到多種對抗生物膜的策略，但在臨床當中并沒有完全適配。如Baker[25]發(fā)現的Pel和Psl水解酶直接針對銅綠假單胞菌生物膜的多糖，可以快速破壞菌膜；Chen[26]發(fā)現分散素B與銀結合肽融合，用于預成型的表皮葡萄球菌生物膜上，可清除69%的生物膜。Vermote[27]等發(fā)現金縷梅單寧類似物與抗生素聯(lián)用時，菌膜清除的能力可提高20倍。然而至今為止仍沒有能夠完全適配于臨床抗細菌生物膜的藥物被廣泛運用，相關指南至今也尚未提出確切指導性意見。而各類致病菌卻仍在細菌生物膜的保護下肆意妄為，仍在不斷侵擾著每一個受細菌生物膜影響的患者。

傳統(tǒng)中醫(yī)對于“毒”邪的認識已經有上千年的歷史，從《傷寒論》到《溫病條辨》各類感染性疾病被記錄，毒邪理論也在不斷發(fā)展成熟，且對于感染性疾病的治療中醫(yī)始終有著自己的優(yōu)勢。中醫(yī)對于感染性疾病的診治以患者臨床反應為核心，不同于西醫(yī)對感染性疾病的診治以病原微生物及其引起的人體病理變化為核心。根據中醫(yī)整體觀念這一古樸的哲學概念，糾正人體陰陽失衡，使人體重新達到陰平陽秘的狀態(tài)。此外中醫(yī)重視個體差異，在治療過程中明確提出體質差異與病機差異，并進行了辨證論治。如治療感冒, 分陽虛感冒、陰虛感冒、氣虛感冒, 都是從患者的體質出發(fā)制定對應的個體化的治療方案，因此更有針對性，也會有更好的療效。因此如何面對由細菌生物膜導致的細菌耐藥、感染遷延、病情加重等問題，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢作用，改善患者臨床癥狀，緩解由此給患者帶來的痛苦，值得我們進一步的探索。