功能性胃腸病臨床療效評價中癥狀學評價的若干問題＊

卞立群，唐健元，訾明杰，高 蕊，陸 芳，陳 婷，唐旭東＊＊

（1. 中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091；2. 成都中醫藥大學附屬醫院 成都 610075）

近年來，由國家藥品監督管理局藥品審評中心（簡稱“藥審中心”）牽頭，組織相關領域專家對《中藥新藥臨床研究技術指導原則》進行制修訂的工作一直在進行。2016 年，藥審中心與中國中醫科學院西苑醫院（簡稱“西苑醫院”）共同簽署了“中藥新藥臨床研究技術指導原則修訂工作組”的合作協議及框架合作備忘錄，同意在“中藥臨床療效與安全性評價國家工程實驗室”建設框架下，在西苑醫院設立由雙方人員共同參與及領導的工作組及工作組辦公室，啟動了包括功能性消化不良、腸易激綜合征、慢性心衰、咳嗽變異性哮喘及類風濕關節炎5個病種的中藥新藥臨床研究技術指導原則（簡稱“指導原則”）的起草工作。

在中醫學的臨床療效評價中，癥狀學是一個繞不開的話題。功能性胃腸病（Functional gastrointestinal disorders，FGIDs）是消化系統常見的一組疾病，也是目前世界范圍內消化病學研究的熱點之一。FGIDs臨床診斷及治療均以癥狀學為主，與中醫學以中醫癥狀為靶點進行診斷治療有一定的相似性。因此，此次以FGIDs 為代表，對其臨床療效評價中涉及到的癥狀學問題組織專家進行研討，希望借此推進指導原則中FGIDs 編制過程中遇到的相關問題的解決，并為今后其他疾病中涉及癥狀學問題的處理提供參考。

會議由西苑醫院工作組辦公室組織，與會專家有中醫臨床專家、西醫消化臨床專家、臨床研究方法學專家、藥品審評專家等，于2017 年2 月14 日在北京廣西大廈舉行。會議圍繞但并不局限于以下議題進行：①癥狀學研究在FGIDs 乃至功能性疾病研究中的意義。②FGIDs癥狀測評中癥狀選擇、測量與評價方法。③FGIDs 單一主癥療效在疾病治療中的意義和地位。④針對FGIDs單一主癥治療中的中藥新藥研發的意義及關鍵要求。⑤推廣到器質性疾病的可行性及可能出現的矛盾。⑥其他相關問題。

1 關于指導原則的總體思路及設計

國家一向重視和強調中醫藥的傳承和發展，隨著屠呦呦研究員憑借對青蒿素的研究獲得諾貝爾獎及《中華人民共和國中醫藥法》的頒布，國內輿論要求充分挖掘中醫藥的特色和優勢，對臨床行之有效、具有特色藥物進行開發的呼聲越來越高。在此背景下，國家藥品監督管理局加快了相關臨床研究技術指導原則制定，總體指導思想是回歸中醫自身的優勢和特色，體現中醫藥的治療特點和內涵，構建符合中醫學特點的臨床療效評價體系。

此次指導原則的制定，將以前擬定名稱的“中藥新藥治療××病臨床研究技術指導原則”調整為“中藥新藥用于××病臨床研究技術指導原則”，體現在對病、對癥兩個層面上對藥物開發的指導作用，既包括針對疾病治療藥物開發，也包括針對癥狀相關藥物的開發。題目的修改并不意味著新藥開發的標準的降低。針對疾病的新藥開發的標準，無論是化學藥物還是植物藥，均參考國際上的指南，標準不下降。只是在對某些具有中醫特色和優勢的藥物開發方面提供了一個相對便利環境，希望將具有中醫四診特色和寶貴臨床經驗結合到循證醫學證據上來，探討將中醫臨床特色與優勢轉化到藥品研發上來，體現在關鍵環節、優勢環節上，研究的門檻可能相對降低，但不影響科學性。

2 癥狀學研究在FGIDs乃至功能性疾病研究中的意義

中醫臨床的診療過程均是以癥狀為主，癥狀表現是中醫學診斷和治療的主要依據。此次指導原則的制定，希望能以癥狀學為突破點，為中藥新藥研發構建研究路徑和技術平臺起到一定的示范作用。

在FGIDs 乃至功能性疾病中，癥狀構成了功能性疾病的臨床特點、臨床亞型的主要特征，是功能性疾病的診斷依據。在FGIDs中，癥狀療效（尤其是主要癥狀/核心癥狀）等同于其疾病療效。其中主要癥狀療效評價應當是FGIDs 評價中權重最高，評價最為精細的內容。

3 FGIDs癥狀學評價中遇到的問題

3.1 FGIDs 中的單一癥狀療效在疾病治療中的意義和地位

將單一癥狀改善作為臨床定位，歐盟及美國均有相關的傾向。FGIDs 癥狀分為主要、核心癥狀和外圍的輔助、或然癥狀。在診斷中同時存在與診斷相關的核心癥狀，也存在支持癥狀，兩者的地位不同，如何進行取舍和評價是臨床評價中的重要問題之一。舉例而言，某藥物單純對功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）餐后不適綜合征中“餐后惡心”有較好的效果，這類藥物是否值得開發、是否適合放在FD 的名目下開發。

專家們總體上認為針對單一主癥的藥物開發有臨床價值，同意針對FGIDs 的某單一主癥進行藥物開發，但需考慮到單一主癥在疾病治療層面上的利與弊，基本要求是藥物應當對特定癥狀有效而對其他主要癥狀不能產生負面影響。

3.2 癥狀學的研究能否擴展到器質性疾病

癥狀往往是器質性疾病就診的首要原因，器質性疾病中同樣需要癥狀評價，但其價值的權重沒有FGIDs高。主要是因為現象（癥狀）與疾病本質不完全對應。在器質性疾病方面，應當主要追求解決本質問題的方法和手段，從而起到延緩疾病發展或根治疾病的作用。

癥狀是中醫的病名特色，但某一特定的中醫病名，往往對應著多個疾病，在病程、預后等方面存在差異。對于器質性疾病而言，需要考慮癥狀改善是否帶來臨床獲益。對于針對功能性疾病的癥狀學研究藥物可以推廣到器質性疾病中使用，但單純針對器質性開發對癥治療藥物，應符合以下要求：①單一癥狀：與疾病密切相關，由疾病所引起的、患者較為苦惱、影響患者生存質量，同時存在治療價值。②癥狀改善不影響疾病的預后和轉歸，不能治標不治本。③臨床中應避免單純強調癥狀而掩蓋病情的情況發生，如一般性的止痛藥等。④在某些疾病中，對癥狀的藥物與對器質性疾病的治療藥物開發并重。

3.3 癥狀學評價的具體方法

3.3.1 測量指標

在測量指標方面，可能包括單一癥狀、癥狀群、中醫證候、相關專業量表等。可能涉及的測量要素有：①嚴重程度：可采用視覺模擬評分量表（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、Likert 量表或其他等級評分標準。②發作頻率：記錄一定時間內的發作次數。③持續時間：如疼痛和腹脹等癥狀的持續時間。④糞便性狀：可采用Bristol糞便性狀量表。

3.3.2 評價方法

①分值的變化：通過減分值評價癥狀的減輕程度。②參照二分類結果測量指標的方法對單一癥狀進行評價。《中藥新藥臨床研究一般原則》提出“如果缺乏信度、效度評價的中醫證候評價用量表，中醫證候療效可以采用減分率（最好采用消失率/復常率）按二分類資料進行統計比較分析，減分率建議根據適應癥臨床實際治療情況預先設定具有臨床價值的界值”。③對癥狀的頻率的變化，癥狀消失時間、復發的次數、中位復發時間等進行評價。④單個癥狀多維度評分的評價方法。如上腹疼痛，同時考慮程度及頻率，以總評分作為評價標準。將用藥后總評分較之用藥前下降50%及以上作為上腹疼痛癥狀緩解的臨床有效標準。

在臨床療效評價中，應當做到：①對每個病應當確定主要、次要結局指標，選擇合適的評價工具、量表，確定好測量時間點，強調指標的多維度描述。明確定義有效、無效的標準。應對FDA/EMA 的相關指南吃透，增加新藥研究可預測性及可比性。②FGIDs具有波動性，以復發率為指標可能有一定的價值，不采用治愈率的說法。③量表制定要符合中國人的認知特點，刻度要量化，要有靈敏度；量表盡量用現有的通用量表，在新藥評價的后續定位方面，可針對量表進行研究和后續修訂。④FGIDs 與精神心理密切相關，有必要進行干預并采用相關心理學量表進行評價。

3.4 關于中醫證候問題的處理

中醫證候評價在中醫藥臨床療效評價中一直存在爭議。新藥研究中能否采用證候療效評價、證候的本質能否得到公認、證候評價中的核心癥狀及非特異性癥狀之間的權重如何、如何對組成證候的各個指標進行適合于中國人的等級劃分等仍存在問題。

證候在本質上是一組典型的癥狀組合，與西醫的臨床亞型有相似性，對病情有指導價值。中西醫對病情描述的方法不一樣，在本質上均是人反應出來的一組癥狀，具有共通性。與會專家建議，中醫證候是中醫傳統的診斷與評價手段，建議尊重傳統予以保留。對于證候療效評價的地位問題，專家一致認為作為主要療效評價指標不成熟，可作為次要療效評價指標。

3.5 FGIDs癥狀學評價的其他相關問題

3.5.1 藥代動力學

建議增加藥代動力學，因為其與安全性、有效暴露之間存在著對應關系。

3.5.2 臨床設計

強調了采用隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗設計。將來對FGIDs 單一主癥藥物的研發，可能需同時設立安慰劑及陽性藥物對照，與上市標準藥物比較，體現藥物自身的特點（如是否延緩首發時間、是否在癥狀消失時間方面有優勢等），從而判斷是否具有上市價值。

3.5.3 療程問題

目前關于FGIDs 的疾病療程一般都有大概的框架，而隨訪時間的確定則與藥物的特性、主要結局指標相關。初步建議針對疾病治療的療程根據藥物的特點，并結合國際上通行的做法確定；針對特定單一主癥研究的療程，初步建議不少于疾病治療常規療程的1/2，且其最低療程不得少于20 天。隨訪療程應當為該療程的2-3倍，且不得少于40天。

3.5.4 藥物評審

FGIDs 與西醫一致，針對有臨床價值或現缺的藥物進行開發，鼓勵第一個進行藥物開發的單位，并以此為基礎建立藥物的全新生命周期。藥審中心將探討建立新的藥品審查體系，加強質量控制，同時加強后續工作，對在此之后開發的藥品與前代藥物進行比較，總體上監控、調控藥物開發。

最后，與會專家達成如下核心共識：①癥狀學研究在FGIDs乃至功能性疾病的研究中具有非常高的價值，對核心癥狀的評價具有重要意義，應列為核心指標。②在FGIDs 的癥狀學研究中，不同疾病主要癥狀不同，選擇不同，不應泛化；測量方法應采用多種方法結合，主要癥狀的減分值/消失率應作為重要的考慮內容。③FGIDs單一癥狀療效在疾病治療中的有重要的價值，此類藥物的開發要求在特定癥狀有效的同時不能給其他主要癥狀帶來負面影響；以癥狀為主進行的藥物開發，其療程以疾病治療的療程為參照，初步建議不少于疾病治療常規療程的1/2，且原則上其最低療程不得少于20 天。隨訪療程當為該療程的2-3 倍，且不得少于40 天。④基于功能性疾病開發的癥狀藥物可謹慎推廣應用于器質性疾病。⑤證候療效評價建議保留，但不作為主要療效評價指標。

4 總結

藥審中心與西苑醫院共同組建工作組，雙方秉持“開放心態、共同參與、凝聚共識”的指導思想，基于推動中藥民族藥新藥臨床研究事業的共同愿望，廣泛發動中醫學術界和產業界參與指導原則的制定，推動中藥技術評價標準體系的建立，規范和引領我國中藥新藥臨床研究及開發。在這個過程中，存在著眾多不明確和分歧的內容，需要通過群策群力，共同推動。此次專家討論會的召開，不僅對指導原則的制定有推動作用，也對藥物其他適應癥的開發有一定的幫助。

參加本次征求意見討論會的中醫臨床專家有李軍祥、張聲生、姜泉；西醫消化臨床專家有丁士剛、白文元；臨床研究方法學專家有詹思延、劉建平、鄭青山；藥品審評專家有呂佳康、李智曼、裴小靜、薛斐然、周貝、趙志宏，在此對他們表示衷心的感謝！