楊宇飛教授運用健脾補腎序貫法防治結直腸癌化療副反應的經驗＊

趙 娜 ，裴曉華 ，徐鈺瑩 ，楊宇飛

（1. 北京中醫藥大學第三附屬醫院 北京 100029；2. 中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091；3. 北京中醫藥大學房山醫院 北京 102400）

近10年來，我國結直腸癌發病率和死亡率呈明顯上升趨勢，位列惡性腫瘤總發病率第4位，總死亡率第5 位[1]。預計結直腸癌在今后10 年將會成為威脅我國人民健康的主要瘤種[2]。細胞毒性化療作為結直腸癌綜合治療的主要手段之一，現今仍被廣泛應用于臨床之中。術后輔助化療能提高早中期結直腸癌根治率[3]，姑息性化療能延長晚期患者總生存期[4]。而化療相關消化道副反應和骨髓抑制作為滯礙患者接受化療的主要原因[5]，嚴重影響患者在化療期間的生活質量，從而降低患者的依從性和化療完成率，最終影響化療的抗復發轉移和延長生存期的作用。臨床上5-HT3 受體拮抗劑等藥物的應用，可減輕惡心、嘔吐[6]，但同時也極易導致頭痛、便秘等不良反應[7]；使用rhGCSF 刺激骨髓造血預防和治療化療所致骨髓抑制，但伴隨發熱、乏力、流感樣癥狀等不良反應，且10%-30%患者出現骨骼肌肉疼痛[8]，長期使用甚至增加急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征的風險[9]。臨床實踐和相關臨床研究表明，中醫藥可有效減輕化療相關消化道及骨髓毒性[10，11]，提高患者的生活質量。

中國中醫科學院首席研究員、學術帶頭人、國家中醫藥管理局岐黃學者、西苑醫院腫瘤診療部主任楊宇飛教授，從事中西醫結合防治腫瘤臨床和科研工作30 余年，將中醫理論與化療毒副作用的現代研究機制相結合，開創了化療期間健脾補腎序貫法“兩階段三步曲”，應用自創的六君安胃方、芪菟二至方、感冒方，減輕化療消化道及骨髓毒副反應，讓大部分患者順利、輕松完成擬定的化療計劃，減少早中期腫瘤復發轉移率，延長晚期患者生存期。

1 化療期間消化道及骨髓毒副反應出現的時間特點

細胞毒性化療藥物在殺傷癌細胞的同時，亦會損傷機體正常細胞，尤其增生活躍的消化道黏膜細胞和骨髓干祖細胞，引起消化道及骨髓毒性[12，13]。惡心、嘔吐、腹瀉為主要表現的消化道副反應一般出現在化療開始7 天內。骨髓抑制以外周血白細胞、血小板和紅細胞任意一項或幾項下降為主要表現。粒細胞半衰期6-8 h，因此最先表現為粒細胞下降，血小板半衰期5-7 天，降低出現較晚，紅細胞半衰期120 天，受化療影響較小。化療開始后1-2 周左右出現白細胞最低點，約2-3 周逐漸恢復[14]，患者常伴有乏力、腰膝酸軟等不適癥狀。隨著化療周期數的增多，患者出現骨髓抑制程度加深，恢復時間延遲。

2 中醫藥分階段序貫論治

楊宇飛教授根據化療期間消化道及骨髓毒性出現的順序特點，把化療期間的中藥協同治療分為2 個階段，用藥主張切忌功伐，積極扶正。“第1 階段”一般為化療第1 周，此階段中醫主要病機為脾胃不和。胃主受納，脾主運化；胃主降，脾主升。胃氣不降，引起惡心、嘔吐，脾失運化，則腹瀉便溏。此階段的治療，楊宇飛教授主要應用六君安胃方，固護中焦脾胃。方中太子參為君藥，益氣生津，平補脾胃氣陰。炒白術健脾益氣，茯苓健脾滲濕為臣藥。姜半夏、陳皮取小半夏湯之意，和胃降逆為佐藥。炙甘草調和諸藥為使藥。六君安胃方從化療前1天開始服用，預先護中焦，治未病，防患于未然。化療第1 周使用六君安胃方健脾和胃，此為“第1步”。

化療第2、3 周易出現骨髓抑制，此為“第2 階段”。此階段的主要病機為脾腎虧虛。脾胃為后天之本，運化水谷，化生氣血；腎為先天之本，主藏精而化血，主骨生髓。脾腎虧虛，精髓化血不足，氣血生化缺源。楊宇飛教授認為此階段中藥治療應以補血填精生髓為主，兼顧中焦脾胃，調補先后天之本，防止骨髓抑制，常用自擬芪菟二至方合六君安胃方。方中黃芪、當歸益氣補血；菟絲子、補骨脂溫陽補髓填精；女貞子、墨旱蓮滋補腎陰，取二至丸之意。楊宇飛教授的多年臨床實踐證實，芪菟二至方能有效減輕骨髓抑制程度，減少粒細胞集落刺激因子的使用頻率。化療第2、3 周使用芪菟二至方合六君安胃方，補腎填精益髓為主，健脾和胃為輔，此為“第2步”。

“第2 階段”因外周血粒細胞下降，機體免疫力低下，易發生上呼吸道感染。脾腎虧虛，衛外不固，外邪趁虛而入，多為氣虛外感。藥毒助熱，外邪入內同化，常有發熱、鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，少有惡寒壯熱。化療藥多屬熱毒藥邪，耗傷津液，故化療期間不宜使用辛溫之劑，治療應以辛涼解表、清熱解毒為法，在桑菊飲、銀翹散基礎上自擬感冒方。楊宇飛教授強調，化療期間凡出現外感癥狀，急則治其標，停用扶正中藥，先治其表證，防止滋膩戀邪，引邪入里。化療期間的外感，使用感冒方辛涼清熱解表，此為“第3步”。

3 驗案分享

楊宇飛教授根據化療期間消化道及骨髓毒副反應出現的先后順序，第1 周以健脾為主、第2、3 周以補腎為重的序貫治療法，把化療期間的中藥協同治療總結為“兩階段三步曲”，屬業內創新。對楊宇飛教授2003年3月-2016年2月門診病歷回顧分析結果顯示，中藥減輕化療相關副反應有效率達87.5%。筆者從楊宇飛教授門診病歷中選取兩則健脾補腎序貫法聯合化療的驗案與各位同道分享。

3.1 健脾補腎序貫法在早中期結直腸癌3 周方案輔助化療中的應用

患者蘆某，女，78 歲。2012 年底便血行腸鏡診斷為：乙狀結腸中分化腺癌。2012年12月行乙狀結腸癌根治術，術后病理：乙狀結腸潰瘍型中分化腺癌，腫瘤浸潤腸壁全層，達外膜纖維脂肪組織。未見神經侵犯；切緣（-）；腸周淋巴結：1/20。pT3N1M0，分期為IIIB 期。2013 年 1 月開始行 XELOX 方案輔助化療，奧沙利鉑 150 mg d1，卡培他濱 1500 mg，bid，d1-d14；q21d。化療第3 周期開始出現納差、惡心、頭暈、自汗等不適癥狀。

2013 年 5 月 20 日初診。患者 XELOX 方案輔助化療第6 周期第6 天。癥見食欲差，納少，惡心無嘔吐，頭暈，自汗多，腹脹，大便日1 次，成形；夜尿0 次。查體：舌紅，苔黃厚膩，脈弦數。身高1.61 m，體重69 kg，KPS 評分為70。中醫辨證為脾腎虧虛，治以健脾補腎序貫法。

處方一：六君安胃方加減。

姜半夏10 g，廣陳皮10 g，蒼術10 g，炒白術10 g，太子參30 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，雞內金10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩蘭10 g。

用法：化療前1 天至第6 天口服，每日1 劑，水煎，早晚分服。

處方二：芪菟二至方合六君安胃方加減。

補骨脂10 g，菟絲子10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，姜半夏10 g，廣陳皮10 g，蒼術10 g，炒白術10 g，太子參 30 g，茯苓 10 g，炙甘草 6 g，雞內金 10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩蘭10 g。

用法：化療第7天至第20天口服，每日1劑，水煎，早晚分服。

處方三：感冒方。

金銀花10 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，蘆根10 g，荊芥6 g，防風6 g，辛夷6 g，白芷10 g，北柴胡10 g，黃芩10 g，連翹10 g，炙甘草6 g，大棗6 g，桑葉10 g，菊花10 g，薄荷6 g。5劑備用。

用法：感冒時每日1 劑，水煎，早晚分服。感冒期間只服感冒方，停用其他中藥。

2013 年 6 月 13 日復診。患者 6 周期 XELOX 方案化療后，單藥卡培他濱化療第1 周期第7 天。刻下：納可，惡心已不明顯，自汗同前，手腳指尖麻木，口干，頭暈，乏力，腰膝酸軟，大便日2 次，成形。尿頻尿急，夜尿3-4 次。舌質紅，舌體胖，苔博白，脈弦細。中醫辨證為脾腎虧虛，治以補腎健脾。

處方一：芪菟二至方合六君安胃方加減。

生黃芪15 g，當歸10 g，補骨脂10 g，菟絲子10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，芡實10 g，金櫻子10 g，姜半夏10 g，廣陳皮10 g，太子參30 g，茯苓10 g，蒼術10 g，炒白術10 g，炙甘草6 g，防風6 g。

用法：化療期間持續口服，每日1 劑，水煎，早晚分服。

處方二：感冒方同上。5劑備用。用法同前。

患者在中醫健脾補腎序貫法協同治療下順利完成輔助化療，每3-6月門診復診調方，堅持口服中藥抗復發轉移。近一次復診時間為2019 年5 月，患者結腸癌根治術后6年5月，中藥治療6年，定期復查，無腫瘤復發轉移征象。

按：IIIB 期女性患者，輔助化療期間，中醫藥治療近期目標為協同化療，減輕化療副反應，提高患者對化療的耐受性，使患者順利完成既定化療計劃，以達到抗轉移復發的目的。此患者2013 年5 月20 日就診時，以消化道副反應為主要癥狀，有腹脹、食欲差，舌苔膩等中焦濕阻、氣機不利征象，處方一在六君安胃方基礎上加炒麥芽、炒谷芽、炒神曲、炒山楂等消積化滯；砂仁、木香理氣開胃；藿香、佩蘭芳香化濕醒脾。患者暫無腎虛表現，故在處方二芪菟二至方適當減藥，以防滋膩礙胃。2013 年6 月13 日復診時患者單藥口服化療，消化道癥狀已不明顯，而隨著化療周期數的增加出現乏力、腰膝酸軟、夜尿增多等腎虛表現，此時治療應補腎健脾同舉，處方一中芪菟二至方合六君安胃方，化療期間持續口服，感冒方長期備用。

3.2 健脾補腎序貫法在晚期結直腸癌2 周方案姑息化療中的應用

許某，女，65歲。患者2017年4月5日行結腸癌根治術，術后病理：降結腸潰瘍型中分化腺癌，侵犯漿膜下脂肪，伴神經侵犯，淋巴結15/19，部分至結外脂肪伴癌結節形成，腸壁淋巴結5/9，腸系膜淋巴結10/10。pT4bN2Mx，IIIC 期 。 2017 年 5 月 -2017 年 9 月 行XELOX 方案輔助化療。2017年9月發現肝多發轉移，二代基因檢測為全野生型。2017 年10 月開始行一線FOLFIRI+西妥昔單抗方案治療，q14d。化療期間II 級惡心，無嘔吐，I度骨髓抑制，用升白針后恢復正常。

2018年1月22日就診。患者一線治療第5周期第9 天。癥見：惡心，無嘔吐，納差，乏力4 分（10 分制），日2-3 次，手足尖麻木。入睡困難，夜尿5-6 次。體重穩定。舌暗紅，少苔，舌邊有瘀斑，脈弦細數。KPS 為80 分。中醫辨證為脾腎虧虛，痰瘀內結，治以健脾補腎序貫法。

處方一：六君安胃方加減。

姜半夏10 g，陳皮10 g，太子參30 g，茯苓10 g，炒白術10 g，炙甘草6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，補骨脂10 g，菟絲子10 g，黃連3 g，黃芩3 g，葛根6 g，車前子6 g。

用法：化療前1天-第6天口服，每日1劑，水煎，早晚分服。

處方二：芪菟二至方合六君安胃方加減。

女貞子10 g，墨旱蓮10 g，補骨脂10 g，菟絲子10 g，當歸10 g，生黃芪15 g，姜半夏10 g，陳皮10 g，太子參 30 g，茯苓 10 g，炒白術 10 g，炙甘草 6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，白芍12 g，桂枝6 g，酸棗仁15 g。

用法：化療第7天-第13天口服。每日1劑，水煎，早晚分服。

處方三：感冒方5劑備用。

用法：感冒時每日1 劑，水煎，早晚分服。感冒期間只服感冒方，停用其他中藥。

在中醫健脾補腎序貫法的支持下，患者順利完成10 周期 FOLFIRI+ 西妥昔單抗一線方案，2018 年 4 月西醫評效為SD，以卡培他濱+西妥昔單抗維持治療。2019年7月肝轉移瘤明顯增大，開始行FOLFIRI+貝伐珠單抗二線治療，期間繼續配合中醫健脾補腎序貫法，減輕化療副反應，感冒時停用扶正中藥，單服感冒方，4-5 天感冒能好轉。至 2019 年 11 月 7 日復診時，患者IV 期生存時間26 個月，已行5 周期二線方案，體重穩定。

按：患者肝臟多發轉移，無轉化治療機會，腫瘤原發部位左半腸，基因全野生型，中醫治療近期目標是減輕化療毒副作用，提高化療耐受度，控制腫瘤進展，遠期目標是延長生存期。患者經輔助化療和一線化療，就診時出現乏力、I 度骨髓抑制、夜尿頻等腎虧表現，考慮到化療第1周脾胃不和易出現食欲差、惡心嘔吐等消化道副反應，過度補腎反而滋膩礙胃加重不適癥狀，故處方一在六君安胃方基礎上只加兩味補骨脂、菟絲子溫腎補髓；FOLFIRI方案中伊立替康易致腹瀉，處方加用葛根、黃芩、黃連、車前子清熱利濕升陽止瀉；手足尖麻木，用桂枝、白芍溫經止痛。患者在化療期間協同中醫健脾補腎序貫法治療，順利完成既定一線治療方案，病情曾一度穩定。疾病進展后繼續二線治療，對化療表現出較高的耐受度，預計生存期將超過30個月。

4 總結

中醫健脾補腎序貫法可明顯減輕化療毒副作用，幫助患者順利、按時地完成化療，可能提高化療完成率，提高患者的近期、遠期療效[15]，故有較大的臨床意義。為進一步證實其療效并探討其機制，楊宇飛教授團隊提出多中心雙盲隨機對照試驗的申請，意在提供高級別循證醫學證據。該申請已獲得2017 年國家科技部重大專項立項資助。我們期待此研究結果，相信在不久的將來，會有可喜的數據并且會使更多患者從中獲益，產生更好的社會效益。