新型冠狀病毒肺炎合并肝功能異常1例病例報告

河南省南陽市第六人民醫院（473000）賀強興

1 臨床資料

患者，男，22歲，因“發熱、咳嗽、咳痰12天”于2020年2月5日入院。12天前患者無明顯誘因反復出現發熱、咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，偶有痰中帶血絲，最高體溫為38.3℃，伴畏寒，至市某醫院就診，入院動脈血氣分析：T 36.7℃，pH 7.472，PaCO231.4mmHg，PaO 176mmHg，乳酸1.0mmol/L，HCO-2323.0mmol/L，SBE -0.7mmol/L，ABE 0.3mmol/L。PCT：＜0.12ng/ml，2月3日在市疾病控制中心“咽拭子新型冠狀肺炎核酸陽性”，確診為“新型冠狀病毒肺炎”，住院期間行痰涂片檢查：抗酸桿菌（++），診斷為“肺結核”后經專家組會診后轉至我院繼續治療，120接至我院，以“1.新型冠狀病毒肺炎（普通型）；2.肺結核?支氣管結核？（結核菌涂片陽性）；3.藥物性肝損害”收住院。患者既往無“肺結核”病史，及肺結核病人接觸史，否認輸血史，否認乙型、丙型病毒性肝炎病史。患者為武漢某大學學生，自述入院前1周乘汽車從武漢回家，否認武漢華南海鮮市場接觸史，父母均診斷為“新型冠狀病毒性肺炎”在定點醫院住院治療。家族中否認遺傳傾向的疾病。

2 治療過程

入院查體：體溫35.9℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/80mmHg，指脈氧飽和96%（未吸氧狀態下）。神清，精神狀態欠佳，皮膚、鞏膜未見黃染，無肝掌及蜘蛛痣，雙肺底可聞及少許濕啰音，心律齊未聞及雜音，腹軟，肝、脾肋下未觸及，肝區無叩痛，腹部無壓痛及反跳痛，雙下肢未見浮腫。

入院診斷：1.新型冠狀病毒肺炎（普通型）；2.肺結核?支氣管結核？（結核菌涂片陽性）；3.藥物性肝損害。

入院當日完善檢查：血常規：白細胞數3.82×109/L、淋巴細胞絕對值1.25×109/L、嗜酸性粒細胞絕對值0.01×109/L、中性粒細胞百分比49.70%、淋巴細胞百分比32.70%、紅細胞數4.55×1012/L、血紅蛋白濃度-143g/L、血小板數221×109/L、CRP：＜5ug/ml；肝腎功能：總膽紅素18.3umol/L、直接膽紅素9.0umol/L、間接膽紅素9.3umol/L、白蛋白36g/L、谷丙轉氨酶78U/L、谷草轉氨酶37U/L、尿素氮3.73mmol/L、肌酐72umol/L、尿酸454umol/L，支原體、衣原體：陰性；心肌3項、血沉、凝血四項，D-二聚體、甲型流感核酸檢測、乙型流感核酸檢測、乙肝五項、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體EB病毒DNA、人巨細胞病毒DNA均未見異常、胸部CT：（2020年2月3日）雙下肺可見少量斑片狀陰影。密度均勻，邊界模糊。遂確診為“1.新型冠狀病毒肺炎(普通型)。2.肺結核?支氣管結核？（結核菌涂片陽性）。3.藥物性肝損害”收住院。患者入院后經市級專家會診決定加用抗病毒藥物（洛匹那韋/利托那韋200mg/50mg口服，1次2片，2次/d）+重組人干擾素α-2b（500萬IU，霧化，2次/d）治療。患者在住院期間，痰涂片檢查：抗酸桿菌（++）經專家組會診診斷為“肺結核”于2020年2月4日給予“利福平膠囊0.45g，鹽酸乙胺丁醇片0.75g，吡嗪酰胺片0.75g，異煙肼注射液0.4g”方案抗結核治療，因患者胃部不適在我院調整方案給予“莫西沙星針0.4g靜滴，利福平針0.45g靜滴，異煙肼片0.3g，乙胺丁醇片0.75g”治療。患者肝功能（外院2020年1月29日）總膽紅素11.5μmol/L、直接膽紅素2.5μmol/L、間接膽紅素9.0μmol/L、白蛋白43.4g/L、谷丙轉氨酶99U/L、谷草轉氨酶71U/L，診斷“肝功能損害”，入我院后暫給予“注射用復方甘草酸單胺160mg qd，水飛薊賓膠囊70mg tid”保肝治療。

患者治療期間出現惡心納差，復查肝腎功能：總膽紅素36.3μmol/L、直接膽紅素22.9μmol/L、間接膽紅素13.4μmol/L、白蛋白34g/L、谷丙轉氨酶1353U/L、谷草轉氨酶937U/L、乳酸脫氫酶1150U/L，尿素氮2.78mmol/L、肌酐66μmol/L、尿酸463μmol/L。結核分枝桿菌T細胞陰性，結明三項陰性，電解質、血凝及D二聚體正常，患者進食后惡心，伴嘔吐考慮為肝功能損害和抗結核藥物引起胃腸道刺激。肝損害短期內加重的原因經我院專家組會診認為：1.新型冠狀病毒引起的病毒性肝炎，造成肝損害加重；2.抗結核藥物、抗病毒藥物致藥物性肝損害。院外結核菌涂片2+，病原學陽性，我院結核分枝桿菌T細胞陰性，結明三項陰性，結合影像表現，繼發性肺結核診斷需要進一步尋找證據。目前治療方案：①暫停用抗結核藥物。②繼續給予重組人干擾素500u霧化吸入、洛匹那韋，利托那韋200mg/50mg口服抗病毒，同時輔以中藥治療。③保肝降酶藥物治療。繼續給予復方甘草酸單銨靜滴，增加雙環醇片口服、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液靜推。

3 結果

患者經系統治療后未再惡心，納差，咳嗽咳痰。復查血常規及肝功能示肝功能：總膽紅素14.2μmol/L、直接膽紅素6.0μmol/L、間接膽紅素8.2μmol/L、谷丙轉氨酶171U/L、谷草轉氨酶27U/L、堿性磷酸酶37U/L、乳酸脫氫酶187U/L、谷氨酰轉移酶132.70U/L。血常規：白細胞數3.56×109/L、中性粒細胞絕對值1.85×109/L、淋巴細胞絕對值1.23×109/L、淋巴細胞百分比34.60%、紅細胞數3.99×1012/L、病毒核酸監測（2020年2月21日鼻拭子、咽拭子、痰）陰性。連續兩次痰及咽拭子COVID-19核酸檢測陰性；胸部CT病灶明顯吸收。好轉出院。

4 討論

關于肝損傷：患者在應用抗病毒藥物抗結核藥物及中藥情況下，肝轉氨酶急劇增高。最新研究表明SARS-CoV-2進入人體細胞的受體是血管緊張素轉換酶2（angioten-sin-converting enzyme 2，ACE2）。有學者[3]發現針對健康肝臟中可以表達ACE2受體的細胞，采用轉錄組測序技術進行分類后，高達59.7%的膽管細胞特異性表達ACE2受體，而僅有2.6%的肝細胞可以表達該受體，COVID-19患者出現肝功能異常極大可能是由于膽管細胞受損所致，也不能除外藥物和全身炎癥反應因素。但是，陳蕾在分析新型冠狀病毒肺炎病例的臨床特征時發現29例患者肝功能指標均無明顯變化[5]。劉川等多中心回顧性研究結果提示COVID-19合并肝功能損傷在輕型和普通型患者中少見[1]。劉映霞等提示SARS-CoV-2感染的肺炎患者的血管緊張素Ⅱ水平與病毒滴度和肺損傷程度高度相關，但沒有提示與肝功能損傷相關[2]。

新冠肺炎患者肝功能異常的原因主要包括：（1）SARS-CoV-2感染所致：①SARS-CoV-2可能影響腎素-血管緊張素系統中ACE2受體表達，或直接感染膽管細胞、肝細胞等；②SARS-CoV-2可能誘發炎性因子瀑布樣反應，尤其是腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6及IL-33等，這些炎性因子在病程中升高，介導肝臟的損害；③SARS-CoV-2引起全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，從而導致患者出現發熱、脈率快、白細胞計數減低及呼吸急促等臨床表現，而肝功能損傷則為全身炎癥反應綜合征的一部分；④SARS-CoV-2誘發過激的免疫反應可能也會引起肝臟損傷。（2）患者基礎性疾病所致：部分患者有肝臟及膽囊基礎疾病，肝臟發生損傷的幾率會升高。（3）藥物所致：藥物也可能是導致肝損傷的因素，病史中需詳細詢問近期是否使用具有肝損傷的藥物，如使用需進行藥物性肝損傷的量化評分進行排除。因本例患者應用雙環醇后轉氨酶較前下降，癥狀減輕。《雙環醇片臨床應用專家建議》提到雙環醇可抑制肝損傷后誘導的多個炎性調控因子的表達和活性；抑制氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成，提高體內抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細胞凋亡[2][3]，從而穩定肝細胞膜、改善線粒體功能及保護肝細胞核DNA的結構和功能[4][5]，達到抗炎保肝的作用。且在應用建議中明確指出：建議1指出雙環醇片能夠有效地改善CHB患者的肝功能，作用穩定、持續且不影響抗病毒藥物的療效；可抑制肝纖維化的形成和發展。建議3雙環醇片可用于CHC，對CHC患者臨床癥狀的改善、ALT和AST的復常療效顯著。建議5對藥物所致的肝損傷患者，雙環醇片可快速恢復肝功能指標。對于合并DILI高危因素的患者，預防性應用雙環醇片可明顯減少DILI的發生率，保障原發病治療的順利進行。雙環醇對乙肝病毒合并藥物性肝損害不僅改善CHB患者的肝功能，并且作用穩定、持續且不影響抗病毒藥物的療效。在本例患者中，雖然是新冠病毒合并DILI，但得到了相同的良好的療效，遺憾的是，樣本太少，但至少對新冠病毒合并肝功能損害預防服藥提供一個方向。

本病例結合肝炎病毒系列檢查可除外甲肝、乙肝、戊肝、丙肝等病毒性肝炎；患者否認飲酒史可排除酒精性肝損傷；自身免疫性肝病需依靠自身抗體的檢測，多見于女性，本患者為青年男性，無口干、脫發、關節疼痛、皮膚瘙癢等不適，暫不考慮此病。該患者以“發熱、咳嗽、咳痰”為主要癥狀入院，但入院時體溫已正常，一般情況好，查體無呼吸急促、脈快等，輔助檢查PCT，C反應蛋白正常，不符合全身炎癥反應綜合征的診斷。患者外院抗酸涂片陽性，已給予抗結核治療，但由于當時條件限制，氣管鏡、xpert未能檢測，tspot、結明三項陰性且復查胸部CT病灶短期內明顯吸收，肺結核證據不充分，支氣管結核仍不能排除，后期追蹤患者，拒絕相關檢查。患者在入院前未使用對乙酰氨基酚、中草藥等具有肝損傷的藥物，外院抗結核治療時已出現肝功能輕度異常，給予保肝治療。在我院入院當日查肝功能較前好轉，僅過一天患者轉氨酶急劇升高，惡心納差明顯，病情進展急驟，考慮SARS-CoV-2感染導致肝損傷可能性大。而在入院后使用洛匹那韋/利托那韋、利福平，異煙肼等說明書均標識有肝損傷的副作用，此時肝功能持續異常的原因或許是SARS-CoV-2持續感染引起，亦或與藥物的共同影響有關。

由此，該病例報道提示醫務工作者，在治療感染SARS-CoV-2患者時，應注意監測肝功能變化，通過血清學等手段做好疾病的早期診斷和治療，避免產生不可逆的肝臟病理變化，及時改善預后。同時雙環醇可有效地改善患者的肝功能，作用穩定、持續且不影響抗病毒藥物的療效，預防性的服用保肝藥物可能對感染SARSCoV-2患者更有益處。