以CCB為基礎的聯合降壓治療的研究進展

鄒雅，佘強）

（1.重慶醫科大學研究生院，重慶；2.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶）

0 引言

高血壓是心血管事件及靶器官損害的重要危險因素，其發病率高、致殘致死率高、控制率低的特點使之成為威脅人類健康的巨大挑戰之一。以鈣通道阻滯劑（CCB）為基礎，與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體抑制劑（ARB）、利尿劑等藥物的聯合降壓方案廣泛運用于臨床。然而，何種聯合方案對于降壓效果及改善預后更優，目前尚無定論。盡管臨床中，多數高血壓患者可以通過藥物聯合治療達到良好降壓效果，但仍有不少患者血壓控制情況不理想。因此，探索最佳聯合降壓方案是必要的。這不僅有益于提高高血壓達標率，更有利于改善高血壓患者預后。針對上述問題，現參考相關文獻，對以CCB為基礎的聯合降壓治療臨床研究相關現狀進行綜述，進而為臨床用藥提供參考。

1 CCB與ACEI聯合

CCB與ACEI通過不同作用機制擴張血管，且ACEI可拮抗CCB降壓作用引起的交感神經系統反射性激活，具有協同作用，這些理論基礎成為兩種藥物聯合運用的前提條件。大量研究表明，CCB與ACEI聯用與兩種單藥相比，能使更多高血壓患者達到目標血壓水平。早在10余年前，Syst-China研究已經指出尼群地平與卡托普利聯用較之安慰劑組，可以使老年單純性收縮期高血壓患者的診室收縮壓降低9mmhg，并減少37%的心血管事件，且聯合降壓方案的不良反應發生率低，耐受性良好[1]。同樣，在Mancia等研究中，樂卡地平與依那普利聯用降壓效果也明顯優于單藥；相比之下，在干咳、心悸及下肢水腫等不良反應發生率上，聯合方案發生較單藥少[2]。在此基礎上，Derosa等[3]還發現樂卡地平聯合依那普利可以改善與心血管事件相關的預后因素，如超敏C反應蛋白、可溶性晚期糖基化終末產物受體(sRAGE)等炎癥指標。小劑量藥物聯合同樣能獲得良好降壓效果。近年，薈萃分析指出即使小劑量氨氯地平+培哚普利（2.5mg+3.5mg）降壓效果仍明顯優于常規劑量的培哚普利（5mg）、厄貝沙坦（150mg）及纈沙坦（80mg）單藥[4]。

2 CCB與ARB聯合

ARB與ACEI同為腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）阻斷劑，其降壓作用機制類似，但相對于ACEI在干咳、神經源性水腫等不良反應上明顯改善。因此，ARB與CCB的聯合用藥也越來越廣泛。Volpe等研究指出，氨氯地平與奧美沙坦聯用可使血壓達標率提升至70%以上，其降壓幅度明顯優于氨氯地平及奧美沙坦單藥，且聯合方案顯著改善平滑指數及波峰比值，降壓效果更平緩而持久。不僅如此，聯合方案還能明顯改善血糖及胰島素敏感性，降低趨化素、網膜素等炎癥指標[5,6]。事實上，氨氯地平與纈沙坦等其他ARB聯用與相應單藥比較，同樣顯示出明顯降壓優勢及良好耐受性[7]。FOCUS研究顯示，常規劑量硝苯地平聯合纈沙坦（30mg+80mg）降壓效果雖然明顯優于大劑量纈沙坦（160mg），但與大劑量硝苯地平（60mg）降壓作用相當[8]。與之不同，DISTINCT研究表明，與單藥相比，硝苯地平與坎地沙坦的不同劑量組合方案均能更加顯著降低血壓，降壓效果與藥物劑量呈依賴性，且聯合方案可減少血管舒張所帶來的頭痛及外周水腫[9]。在TALENT等研究中，硝苯地平聯合替米沙坦較之兩種單藥，能使更多伴有心血管風險的高血壓患者獲得理想診室血壓及24小時動態血壓水平，同時聯合方案可顯著改善sRAGE，更有益于抗炎和動脈粥樣硬化保護作用[10]。

3 CCB與利尿劑等其他藥物聯合

利尿劑作為降壓治療的基石，主要通過減少容量負荷來改善血壓，可明顯降低CCB所帶來的外周水腫不良反應。因此，CCB與利尿劑也是目前臨床運用最廣泛的聯合方案之一。FEVER等研究[11]表明，與利尿劑單藥相比，利尿劑與CCB聯用可明顯降低血壓，使心血管事件減少27%，且耐受性良好。相比之下，β受體阻滯劑雖然可以減少CCB反射性引起的心率加快，但因其禁忌癥較多，臨床應用相對受限，僅有少量相關研究。Pareek等[12]發現阿替洛爾基礎上加用氨氯地平，降壓效果明顯增加，但水腫等不良反應也隨之增多。

綜合上述臨床研究來看，CCB聯合其他藥物與相應單藥相比，降壓效果更明顯；其中，除個別研究報道的與β受體阻滯劑聯用不良反應相對增加外，其他聯合方案不良反應發生率并未明顯增加，甚至較多研究顯示兩種藥物聯合后可部分改善不良反應，具有良好的安全性。然而，聯合方案種類繁多，何種方案最佳尚不清楚，在前文基礎上，結合相關文獻，下文進一步探討了幾種常見聯合方案之間的優劣。

4 幾種聯合方案的比較

4.1 CCB聯合ACEI與利尿劑聯合ACEI等藥物比較

ACCOMPLISH研究及其相關分析顯示，在伴有高危因素的高血壓人群中，氨氯地平聯合貝那普利與氫氯噻嗪聯合貝那普利相比，兩者降壓幅度相當，診室血壓控制達標率均超過70%，24小時血壓達標率均超過80%，耐受性良好，不良反應發生率無明顯差異；盡管兩者降壓療效相似，但氨氯地平組較利尿劑組減少了20%的心血管事件、20%的復合終點事件及40%以上的慢性腎病進展[13,14]。然而，與ACCOMPLISH研究不同，最近的CREOLE研究顯示，在非洲黑人高血壓患者中，CCB與ACEI聯用降壓效果卻明顯優于ACEI聯合利尿劑。遺憾的是，該研究并未進一步探索兩種方案對于心血管終點事件的影響[15]。ASCOT-PBLA研究發現，在伴有多個高危因素的高血壓人群中，氨氯地平聯合培哚普利較之阿替洛爾聯合芐氫噻嗪，其血壓僅降低了1.8/1.9mmhg，但在5.5年的中位數隨訪時間后，氨氯地平組的全因死亡率、心血管死亡率、卒中及新發糖尿病均顯著低于阿替洛爾組[16]。然而，經過16年的隨訪后，近期的ASCOT遺產研究指出，雖然在非降脂組內，氨氯地平組的心血管死亡仍低于阿替洛爾組，但總人群中前者的全因死亡率與后者則無明顯差異。值得一提的，氨氯地平與培哚普利聯合，遠期卒中發生率仍然更低[17]。

4.2 CCB聯合ARB與利尿劑聯合ARB比較

COLM研究[18]指出，在老年（65-84歲）高血壓人群中，CCB與奧美沙坦聯用較之利尿劑與奧美沙坦聯用，兩種方案的降壓效果無明顯差異，且兩種方案對全因死亡和心血管事件預后無顯著差別。但安全性分析顯示CCB組的不良反應尤其是高尿酸血癥發生率更低。值得注意的，COLM研究的亞組分析[19]進一步對不同年齡段進行分析發現，雖然在65-74歲的患者中，兩組的心血管結局無明顯差異；但在75-84歲的患者中，CCB組相對于利尿劑組可減少29%的主要終點事件及36%的復合硬終點事件，其卒中發生率也明顯更低。與COLM研究不同，近年來一些研究顯示出CCB聯合ARB降壓效果優于利尿劑聯合ARB的趨勢。Kario等發現，與三氯噻嗪聯合厄貝沙坦相比，氨氯地平聯合厄貝沙坦對夜間血壓更有效[20]。Ahn等也指出，與氫氯噻嗪聯合纈沙坦相比，氨氯地平聯合纈沙坦使血壓達標率提高13%，且對尿酸影響更小[21]。同樣，與替米沙坦聯合氫氯噻嗪相比，巴尼地平聯合氯沙坦不僅降壓效果更明顯，更有利于血糖控制。Derosa等研究[22]顯示，在合并2型糖尿病的高血壓患者中，巴尼地平組可以明顯升高M值及脂聯素，減少抵抗素、瘦素、內脂素等與胰島素抵抗相關的脂肪細胞因子，從而改善胰島素抵抗，與之對照的氫氯噻嗪組則沒有上述作用。

4.3 其他聯合方案之間的比較

VALUE研究[23]表明，在高危組高血壓患者中，CCB與利尿劑聯用較之ARB與利尿劑聯用可使收縮壓降低2mmhg，心血管事件發生率減少3%。同樣，CREOLE研究顯示，CCB聯合利尿劑降壓效果也優于ACEI聯合利尿劑[15]；但與AECI聯合CCB相比則無明顯差異。然而，NESTOR研究則發現，氨氯地平聯合吲達帕胺降壓幅度及血壓達標優于氨氯地平聯合依那普利，提示CCB聯合利尿劑優于CCB聯合ACEI[24]。COPE研究及其亞組分析指出，CCB分別聯合ARB、β受體阻滯劑及利尿劑三種方案的血壓達標率及心血管事件無明顯差異，但相對于β受體阻滯劑組，ARB組新發糖尿病更少，利尿劑組卒中發生率更低[25,26]。Pareek同樣發現，氨氯地平聯合氯沙坦與氨氯地平聯合美托洛爾降壓效果相當[27]。EXPLOR研究也指出，氨氯地平聯合纈沙坦與氨氯地平聯合阿替洛爾相比，在降低肱動脈血壓方面效果類似，但前者更利于改善中心動脈壓及增強指數等動脈硬化相關指標[28]。

就上述臨床研究來看，CCB聯合ACEI在降壓效果方面不劣于AECI聯合利尿劑，且該方案有利于改善伴有高危因素的高血壓患者腎病進展及心血管結局，尤其對于遠期卒中的保護效果較為明確。CCB與ARB聯合降壓效果同樣不劣于ARB聯合利尿劑，相比之下，CCB聯合ARB可以改善胰島素抵抗，對尿酸影響也更小，可能更適合伴有糖尿病及高尿酸血癥的高血壓患者，但目前尚無充足證據表明該方案更有益于心血管預后。其中，部分研究認為CCB聯合利尿劑降壓效果不劣于RASS抑制劑聯合利尿劑；較多研究支持CCB聯合ARB與CCB聯合β受體阻滯劑降壓效果相當。但由于臨床研究數量有限，且缺乏長期隨訪結果，尚不能明確何種聯合方案降壓作用及預后改善更優。

5 小結

心腦血管疾病是導致死亡的首要因素，血壓水平與心腦血管事件呈正相關?？刂蒲獕海瑴p少高血壓患者的卒中、冠心病、腎病等并發癥勢在必行。目前國內外指南推薦的聯合降壓方案包括了以CCB為基礎聯合其他一線降壓藥物等多種方案。綜上所述，CCB聯合其他藥物與相應單藥相比，降壓效果明顯，耐受性良好；其中，較多研究支持以CCB為基礎聯合ARB、ACEI或利尿劑的降壓效果不劣于甚至可能優于ARB或ACEI聯合利尿劑；且CCB與ACEI聯用可能更利于改善卒中、腎病及心血管事件；CCB與ARB聯用可能對尿酸影響更小，更利于改善胰島素抵抗。但就現有臨床證據尚不足以明確何種降壓方案更優。希望未來能有更多嚴謹的、高質量的研究提供更充分的證據，從而幫助我們選擇更合適的降壓方案，進一步提升高血壓控制率，改善患者預后。