腹腔鏡結直腸癌術后吻合口瘺的危險因素分析

0 引言

結直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，男女在全世界范圍內的發病率均處于惡性腫瘤的第 3 位；在西方發達國家，結直腸癌的發病率處于第 2 位[1]，其中約有20%的CRC患者存在遠處轉移，主要在肝和/或肺[2,3]。結直腸癌的治療方式多以手術為主，但吻合口瘺（anastomotic leakage，AL）作為結直腸癌術后較為嚴重的并發癥之一，嚴重影響了患者的術后的治療和康復。最初，大多在出現膿毒癥和腹膜炎等嚴重的AL臨床表現時才被確診，此類患者多預后不良，有時甚至會危及生命[4]。因此，如果能在在 AL出現臨床癥狀前早期明確診斷顯得尤為重要。

在九十年代初期時，隨著腹腔鏡等微創器械的引入，腹腔鏡手術已逐漸替代傳統的開腹手術，發展成為結直腸癌外科手術中的主要治療方式。盡管手術設備更為先進，手術技術也日益提高，但是結直腸癌術后吻合口瘺的問題依然存在，尤其是對于直腸癌患者，有研究顯示直腸癌術后吻合口瘺的風險是結腸癌術后的兩倍[5-8]。而且不管腫瘤分期如何，吻合口瘺的發生會降低生存率，同時還會增加腫瘤的復發率[9-11]。因此如果能尋找到有效的預測或監測手段，盡早發現吻合口瘺，就能早干預、早治療，進而提高患者生活質量、減少住院時間并且減少患者的經濟負擔。本文對近年結直腸癌術后吻合口瘺的定義、主要臨床表現、危險因素、診斷進展及預防進行綜述。

1 吻合口瘺的定義

通常情況下，如果術后吻合口有其中以下情況之一則被認為發生吻合口瘺：切口、陰道或引流管排出氣體或糞便；糞性腹膜炎；通過影像學、乙狀結腸鏡、剖腹探查等檢查發現腹腔內有膿腫或腹膜炎，并有吻合口缺損。

2009年國際直腸癌研究小組（ISREC）對于結直腸癌術后吻合口瘺的定義進行了規范化解釋[12]，研究小組通過對文獻進行審查并對現有的59個“吻合口瘺”的定義進行批判性評價后，形成了一致的定義。吻合口瘺指的是腸壁在結腸和直腸或結腸和肛門吻合處的完整性缺陷造成的腔內和腔外的腔之間的溝通。另外吻合口附近的盆腔膿腫，即使在吻合口處無法與腸腔相通，也被認為是吻合口瘺。發生在術后10d以內的吻合口瘺定義為早期瘺；大于10d則定義為晚期瘺。

ISREC根據吻合口瘺臨床表現嚴重程度及所需治療將吻合口瘺的嚴重程度分為三級：(1)A級：通常術后沒有明顯的臨床癥狀及體征，僅在造口閉合前進行影像學檢查時發現存在吻合口瘺，可能會推遲造口還納時間，但可進行保守治療，無需干預性治療手段。(2)B級：患者腹膜炎的臨床表現通常不典型或較為局限，可以通過侵襲性較低的干預手段進行治療，如介入引流、使用抗生素或經肛門灌洗等治療手段。(3)C級：患者有明顯腹膜刺激征和其他腹腔感染的臨床表現，嚴重者可出現糞性腹膜炎，例如可出現糞便引流物，常需進行再次手術治療。這樣的分類標準解決了在直腸癌手術中缺乏客觀、易于應用和便于臨床管理的吻合口瘺的定義的問題。

Kulu等人[13]對此定義進行了驗證，研究中有746例行直腸癌手術的患者，其中有56例患者術后發生吻合口瘺(56/746，7.51%)。9例患者符合A級（16%）、13例B級（23%）和34例C級（61%）的標準。發生A級瘺的患者住院時間中位數為13天(范圍為9-21天)；B級為16天(范圍為12-65天)；C級為33.5天(范圍為16-85天)。發生A級瘺的患者沒有一個被轉送到ICU，只有1名發生B級瘺的患者被轉送到ICU。發生C級瘺的患者通常出現糞便或化膿性引流物，導致腹膜炎、發熱，34名發生C級瘺的患者中有18名患者(53%；P＜.001)被送往 ICU，平均停留時間為3天，并且發生C級瘺的患者的平均住院時間顯著延長。根據定義，僅在C級中施行再手術。發生A級瘺的患者發生吻合口瘺后進行保守治療比較順利，患者一般情況良好，無明顯自覺癥狀，實驗室檢查也均正常；B級和C級的C反應蛋白水平較A級的C反應蛋白水平有明顯升高(P＜0.05)；發生C級瘺的患者在ICU的住院時間顯著長于B級的住院時間(P＜0.05)，其平均住院時間也顯著長于A級和B級(P＜0.05)。它證明了ISREC提出的吻合口瘺定義及分級方法的有效性和實用性，可有效指導吻合口瘺的分級治療，并且具有重要的推廣價值。

2 吻合口瘺的診斷

結直腸癌術后吻合口瘺的臨床表現較為多樣，大多數吻合口瘺的患者臨床表現并不顯著，通常伴有不規則中低熱、血象升高、便頻、里急后重、腹部脹痛，之后逐漸出現腹部的局限性腹膜炎和(或)麻痹性腸梗阻，盆腔引流物中可能出現絮狀物，但是由于這些癥狀在早期常較隱蔽，常被認為是原發病或手術后等多種原因所產生的結果，因此較難在早期做出明確的診斷及進行有效的引流。但是對于腹部胃腸手術后，如果在傷口或引流的位置出現膽汁樣及糞樣液體，就可以明確診斷為吻合口瘺。可是這樣也有一定的不足，因為只有當液體積累到一定量后，才可自腸腔流出到腹腔，繼而可以自切口或引流管內流出，在此過程中液體刺激腹膜，毒素此時由腹膜迅速吸收入血，引發全身炎癥反應綜合征(SIRS)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

因此可以將術后吻合口瘺的臨床診斷歸納為以下幾點：（1）發熱是多見的癥狀，可表現為術后3-5天體溫退而復升或術后持續高熱不退。一般來說吻合口瘺的臨床癥狀很少出現在術后第5天（POD）之前，也不總有腹膜炎和腹腔膿腫的表現，而且還包括梗阻，甚至腹瀉等一系列表現。有研究表明，吻合口瘺的臨床表現通常在POD5和POD8[9，10，14]之間表現出來。（2）患者會有直腸刺激征和急性彌漫性腹膜炎體征。（3）盆腔引流量增加及性狀改變(呈混濁、膿性，引流出氣體或糞渣樣物質)。（4）行直腸指檢可觸及吻合口瘺口，但是檢查時需謹慎，可能有擴大吻合口瘺的風險，進而對低位吻合口造成二次傷害。（5）重癥患者可出現麻痹性腸梗阻、感染性休克等。（6）實驗室檢查可發現WBC或中性粒細胞、c反應蛋白水平升高。（7）CT、MRI、經肛門或經腹部引流管造影可發現吻合口水腫、周圍炎性滲出、積液、積氣，腸壁不連續[15-16]。（8）口服亞甲藍后引流管流出該染色液體[15]。（9）直腸鏡檢查可發現低位吻合口瘺。上述表現可單獨或同時出現，但當以上方法無法確定時，最終還是需要再次進行剖腹手術直接證實吻合口瘺。

3 發生吻合口瘺的原因

目前雖無具體方法可以準確地判斷發生吻合口瘺風險的高低，但是有很多研究都證實了諸多與發生吻合口瘺的相關影響因素，其中以手術及吻合因素為主，還包括了患者的基本身體情況、術前治療及術后用藥等多個方面，這些因素均有助于外科醫生盡可能地規避吻合口瘺的發生風險，并在發生吻合口瘺的時候及時做出準確的臨床診斷。

3.1 吻合口位置

首先吻合口所處位置水平是引起吻合口瘺的重要因素之一，結直腸吻合口位置越低，其發生吻合口瘺的傾向就越大。隨著全直腸系膜切除（TME）在直腸癌手術中的應用與推廣，也增加了直腸癌術后吻合口瘺的發生率。因為結腸手術操作多在直視下進行，吻合口周圍的張力及血運易于控制，器械吻合后便于手工加固，且結腸游離度較好。而直腸癌切除術因其位置較低難度也就越大，吻合口周圍有一定的張力且血運較差，腸道細菌數量增加，這些因素導致吻合口愈合力及抗感染能力降低，發生吻合口瘺的幾率也隨之增大。

在直腸癌術中吻合口瘺發生率很高，可以用以下原因來解釋[17]：在狹窄的盆腔中線形切割的吻合器不容易到達遠端直腸（尤其為男性），因為女性骨盆相較于男性骨盆更加寬大，吻合口周圍的操作空間也就更加寬大，手術視野也會更廣闊，有利于在直視下的吻合操作，減少了游離及吻合腸管過程中對腸壁及周圍組織的損傷，有利于更好地進行吻合，減少瘺的發生。

3.2 吻合器的使用

以往的手術縫合均采用手工吻合，因手術人員的技術水平的不同，從而導致吻合口的吻合水平不等，使發生吻合口瘺的風險增加。隨著醫療技術的提高和醫療器械的改進，吻合器因其操作方便、節約手術時間和切緣整齊的優點，逐漸代替了傳統的手工縫合，特別適合中低位結直腸癌手術，降低了吻合口瘺的發生率。但是如果吻合器使用不當，吻合時腸管有皺褶，釘合不嚴密等，也會形成吻合口瘺。

吻合器的使用不當主要表現在吻合器的多次激發吻合、吻合器與訂座之間的距離不當和停頓時間過短。最近的研究報告顯示[18,19]，三次或者三次以上吻合器激發吻合可以增加發生吻合口瘺的風險。吻合器和釘座兩者之間的距離不易過緊或過松，因為過緊則容易造成缺血，過松則會造成吻合不牢。擊發前應按說明書所寫停頓 15 秒左右，吻合的腸管之間有過多的周圍組織填塞，則影響愈合。

3.3 圍手術期藥物的影響

結直腸手術圍手術期應用的藥物可能會對吻合口瘺的發生產生一定影響，實驗研究和臨床研究均顯示有皮質類固醇、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥等。（1）皮質類固醇：長期使用皮質類固醇和圍手術期皮質類固醇治療肺部并發癥的患者吻合口瘺發生率顯著增高[20]。因此建議使用此類藥物的患者進行預防性造口，或考慮采用哈特曼手術以避免吻合口瘺。（2）免疫抑制劑：Slieker等[21]人發現6例術前長期服用免疫抑制劑的病人術后吻合口瘺發生率為50%（3/6），術前長期應用免疫抑制劑可能成為直腸癌病人術后發生吻合口瘺的極高危因素。（3）非甾體類抗炎藥：非甾體抗炎藥大多應用在圍手術期以減少疼痛和降低阿片類藥物的使用，主要機制是可以在擇期結直腸手術后通過炎癥通路和傷害性通路對手術期間的疼痛產生顯著的控制作用，但其對傷口愈合和腸吻合可能有不利影響[22-24]，并且有越來越多的證據表明[25]，大約有50%服用非甾體抗炎藥的患者可能有一些腸道粘膜損害，臨床表現為潰瘍和狹窄，進而會導致吻合口愈合受損。

3.4 患者個人相關因素和手術期的放化療時間

患者在圍手術期的基本身體狀態、基礎疾病情況和手術期間的放化療，對結直腸癌術后吻合口愈合影響很大。其中包括吸煙、糖尿病、肥胖、營養不良、肺部疾病、腫瘤分期、BMI＞25kg/m2、ASA評分＞2、術前放化療、K-ras突變型和膠原合成能力均與低位吻合口瘺風險增加顯著相關，這些相關因素均可增加患者術后吻合口瘺的發生率[26-33，34-42]。

吸煙被認為是發生吻合口瘺的危險因素，因為它會導致組織缺氧，從而抑制吻合口的愈合[28，34，35]。Kim MJ等人[36]認為40歲以上具有嚴重的吸煙史是直腸癌前切除術后發生吻合口瘺的獨立危險因素，因為此類患者在低位前切除術后會發生吻合口周圍為缺血，進而增加吻合口瘺的發生的可能性，而吸煙本身也被認為是與組織缺血有關的微血管疾病發生的主要原因之一。

糖尿病患者因為其糖代謝紊亂、小動脈血管硬化和組織愈合能力差，是結直腸癌術后吻合口瘺的重要危險因素之一，同時，糖尿病與肥胖有協同作用，可以增加吻合口瘺的發生率[37]。

術前營養狀況是擇期右半結腸癌切除術后發生吻合口瘺的危險因素之一[41]，因此術前應建議患者進行腸內營養以減少發生吻合口瘺的風險。

對于腫瘤的分期，TNM分期越晚，吻合口瘺的發生率就越高。原因可能是隨著腫瘤分期越晚，手術創傷及難度越大、腫瘤及浸潤范圍越大、切除范圍也越廣泛，術中出現失血、蛋白丟失、術后貧血、低蛋白血癥、營養不良以及感染的發生率也會增加，此類情況更容易出現吻合口瘺。同時腫瘤分期越晚，周圍淋巴組織內還有腫瘤殘留，也可能影響吻合口的愈合，導致吻合口瘺發生率增加。

在大多數國家，如果結直腸癌患者進行了術前放化療[40]，手術時間一般會安排在短程放射治療（RT）結束后一周，但是，目前還沒有明確的證據規定術前短程放射治療（RT）后手術的最佳時機。在輻射效應最大的時候進行手術，腸道組織可能會因為炎癥和刺激而使吻合口的構建復雜化，進而影響吻合口的愈合。對于術前短療程后＜4天而進行的結直腸癌擇期手術，此時的放療在人體內還保持一定輻射量，進而會導致吻合口瘺發生率增加。因此術前短程RT和手術之間的時間間隔是非常重要的，相對于其它眾所周知的吻合口瘺的危險因素，時間間隔是一個容易人為調控的因素。

有研究[42]檢測了人的結腸和直腸中不同基質金屬蛋白酶（MMP）的活性、膠原濃度和mRNA水平，發現近端和遠端的基質金屬蛋白酶活性和膠原的濃度在人類腸道樣本中沒有區別。然而，mRNA分析顯示，膠原合成能力在直腸下降。在研究中使用生物標志物HIF-1α來評估組織樣本的缺血程度，HIF-1αmRNA水平無顯著差異，說明腸切除后即刻的直腸和結腸組織氧合狀態相似。因此直腸組織中膠原合成減少的機制尚不清楚。

雖然以上增加吻合口瘺發生率的相關影響因素在不同的臨床研究中得到證實，但也存在針對一種影響因素的各家報道不一的情況。

4 吻合口瘺的預防

吻合口瘺的預防應貫穿于整個圍手術期中，首先術前應該盡可能的糾正貧血、低蛋白血癥及電解質紊亂，補充足量維生素，控制糖尿病和其他心、肺、肝、腎等慢性疾病。

第一，術前應常規地進行機械性腸道準備。早在1887年，William Halsted首次提出在擇期結腸切除術中使用術前機械性腸道準備（MBP），以試圖減少感染并發癥和吻合口瘺[43]。與不接受任何術前準備的病人相比，術前機械性腸道準備（MBP）和口服抗生素腸道準備(OABP)可以有效地減少手術部位感染、吻合口瘺、膿毒癥和再手術的發生率。機械性的腸道準備有很多種類，其中包括腸道灌洗和特殊飲食等。Morris[44]等人也發現病人接受MBP加OABP能有效地降低手術部位的感染（SSIs）、術后傷口裂開、吻合口瘺和術后腸梗阻。

第二，在術后恢復方面，加速康復外科逐漸被重視，加速康復外科（Enhanced Recovery After Surgery 以下簡稱ERAS）是一系列重要的圍手術期的治療方法的整合，于上世紀90年代在丹麥提出，其核心是在術前、術中及術后應用各種已被證實有效的方法以減少患者的手術應激反應和各種并發癥，從而減少患者痛苦，縮短住院時間。與以往結直腸癌手術相比，它主要有三大不同的地方，首先在組成上主要是多學科團隊包括麻醉醫生、外科醫生和護士。其次術前腸道準備方面，無需常規機械性腸道準備，機械性腸道準備僅在便秘、需行術中腸鏡定位的患者中應用。最后是在術中和術后方面，ERAS方案可采取全身麻醉、硬膜外阻滯、全麻聯合硬膜外阻滯等麻醉方案、不放胃管、放或者不放引流（更傾向于不放置引流），術后六小時開始進飲料（不含牛奶，無需等待腸蠕動）。

在ERAS中有兩點需要因人而異，其一ERAS不鼓勵常規引流，因為其可能影響患者術后早期活動，但如果不放置引流管，一旦術后發生吻合口瘺，就會影響觀察與治療。對于此外科醫生們持有三中觀點：一些外科醫生為了預防或治療吻合口瘺，會經常選擇放置引流管[45,46]，并且認為引流能降低吻合口瘺和一些位于深部的并發癥（膿腫、腹膜炎和血腫）[47，48，53]；一些外科醫生只在對吻合口的良好愈合有不確定因素時才使用引流管；另外一些外科醫生從不使用引流管，認為[47-52]在吻合口附近放置引流管對防止吻合口瘺的發生沒有用處，而且引流不僅不能降低并發癥，還有可能增加發生并發癥的風險，例如發生肺部并發癥[54,55]和腸梗阻[56]等。但是在臨床中應該具體問題具體分析，尤其當患者同時具備發生吻合口瘺的多種危險因素時，我們可以選擇性地使用引流。而且在臨床上我們發現只要配合患者術后早期下床運動，那么放置引流管發生術后并發癥的可能性較小，不僅如此放置引流管還有一定的好處，例如放置皮下負壓引流管可減少發生切口感染的風險。其二ERAS方案中的多模式鎮痛可以達到很好的鎮痛效果，也是以后術后鎮痛技術的主要發展方向，但是應注意的是其使用的非甾體類抗炎藥物不利于術后的組織愈合，進而會影響吻合口的愈合，增加吻合口瘺的發生率。

第三，外科手術標準化，包括優先使用腹腔鏡手術、三角吻合、良好的血運、適當的吻合口張力和預防性回腸造口術，顯著降低了結直腸癌患者的吻合口瘺和再次手術的風險[57]。吻合口兩端腸管張力過大時必定對吻合口周圍造成一定的牽拉，影響吻合口血運，同時增加吻合口瘺的發生率。因此，應根據吻合口位置，提前計劃好近端腸管的長度，充分游離系膜，對于位置較低的吻合在必要時可以考慮游離松解結腸脾曲，使吻合口保持松弛狀態，吻合的同時還要防止腸管及系膜扭轉。在結直腸腫瘤切除后，近端及遠端腸管應色澤良好，腸管斷端系膜的血管弓需要搏動有力，而對一些具有吻合口瘺高危因素的患者進行選擇性的預防性造口，可以有效地降低術后吻合口瘺的發生率、再手術風險以及術后短期死亡的風險[58]。

另外，在直腸低位前切除術（LAR）后，特別是對于男性患者，插入經肛門減壓管（TDT）有助于防止吻合口瘺（AL）[59]，其中術后肛門減壓管中的糞量多少還可作為吻合口瘺的可靠預測指標[60]。

5 關于腹腔鏡和開腹手術的比較

近年來腹腔鏡技術在結直腸癌手術中的應用越來越普遍，多個大型臨床中心在對2000年到2011年的Medline和Embase數據庫進行了系統性回顧，主要比較了腹腔鏡與開腹手術兩者的優劣勢和兩者術后30天死亡率與術后并發癥的總發病率的差異，研究結果表明：腹腔鏡手術與傳統開腹手術比較并未增加術后吻合口瘺的發生率，并且與開腹手術相比，腹腔鏡手術具有更早恢復腸功能，減少腹內粘連的發生率和明顯縮短住院時間的優勢[61-63]。另外的一些隨機和前瞻性對照研究的證據也表明腹腔鏡手術后死亡率和吻合口瘺的發病率（包括亞組分析）明顯低于開腹手術[17]，他們的研究發現腹腔鏡手術與開腹手術相比，在減少疼痛、恢復術后肺功能、減輕疲勞、縮短住院時間縮短、保持良好的生活質量等方面有明顯優勢。

現在隨著腹腔鏡技術越來越成熟，腹腔鏡輔助下結腸和直腸癌切除術已經成為治療腹腔內惡性腫瘤的合理選擇。然而，在最初腹腔鏡技術在結直腸癌手術中應用時，由于涉及到切除的充分性和費用等方面的問題，在90年代中期，一些人[64-66]已經發起過腹腔鏡輔助結腸癌手術和傳統開放手術的隨機臨床試驗，并得出結論腹腔鏡下右、左、乙狀結腸切除手術是安全的，并且有縮短住院時間和更快恢復胃腸功能的好處。Kwak[67]等人研究也發現與傳統的開腹治療相比，腹腔鏡手術創傷小，術后的排便功能可以較早恢復并且不會增加不良預后。Jayne DG[68]等人的研究顯示腹腔鏡結腸癌根治術與開腹手術在患者腫瘤學預后和保證術后生活質量方面與開腹手術一樣有效，支持腹腔鏡手術的繼續使用。許多研究[69-74]表明腹腔鏡手術是可行和安全的，一般情況下，腹腔鏡手術后患者術后疼痛天數、住院時間、切口感染率、死亡率明顯低于開腹手術后。

另外還有一些人[75]認為，由于腹腔鏡通常延長手術時間，與開放手術相比，腹腔鏡手術可能增加吻合口瘺和手術部位感染的風險。但是這可能是由于腹腔鏡手術初始推廣階段術者對手術器械的熟練度及手術視野的不適應導致瘺的發生率較高。因此，根據目前的循證醫學證據可以認為腹腔鏡手術不會增加直腸癌術后吻合口瘺的發生率。

6 小結

吻合口瘺一直是結直腸癌術后一種嚴重的并發癥，不僅會影響患者的生命質量水平，還會導致患者的嚴重感染甚至死亡。對于存在發生吻合口瘺高危因素的患者，應事先采取預防措施，防患于未然；對懷疑發生吻合口瘺的患者，應做到早發現、早診斷、早治療，以防止非典型表現的吻合口瘺演變發展成為典型表現的吻合口瘺。但是目前雖然有許多關于結直腸癌術后吻合口瘺的臨床研究，高級別循證醫學證據卻很少，并且無明確的預測標準，有必要開展進一步前瞻性臨床研究，以減少吻合口瘺的發生率，降低其危害。