潰瘍性結腸炎的治療研究現狀

張妍生，楊增強，徐明，高改琴，桑偉，高峰

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院結直腸肛門外科，甘肅 蘭州）

0 引言

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜或黏膜下，其發病機制尚不十分明確，多認為與免疫、遺傳、環境、精神及感染因素有關。多數學者認為，潰瘍性結腸炎是一種自身免疫性疾病，其發病與機體免疫功能異常、炎性遞質的增多存在著密切的聯系。臨床主要表現為持續或反復發作的腹瀉、粘液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4-6周以上，可伴有皮膚、關節、黏膜、眼和肝膽等腸外表現。近年來，國內外關于UC的治療取得了很大的進展，現將其作一綜述如下。

1 一般治療

1.1 飲食調節

UC患者的飲食應以無渣、低纖維、低乳糖、低脂肪為原則，并注意維生素、礦物質及微量元素的補充。

一些特殊營養物質，如魚油、橄欖油、谷氨酰胺等，也應用于UC患者的治療。魚油中富含二十碳五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA），屬于n-3多不飽和脂肪酸，其代謝產物前列腺素（PGE3）、血栓烷（TXA3）、白三烯B5，具有下調免疫反應的功效，對UC患者的作用較為肯定。橄欖油中多不飽和脂肪酸的總含量僅占3.5%-22.0%，且各種多不飽和脂肪酸比例與人乳相似，此時各種疾病很難入侵人體。橄欖油中還富含維生素E，可減少脂質過氧化的發生，保護細胞免受自由基損傷。外源性給予充足的谷氨酰胺能使腸粘膜增厚，有效阻止或減少細菌或毒素的易位，增強腸粘膜的免疫屏障。

1.2 改善生活習慣

UC患者應該養成良好的生活習慣，避免熬夜、酗酒、緊張、工作生活壓力過大等。有研究[2]表明，吸煙對潰瘍性結腸炎有保護作用，吸煙者患病率低于不吸煙者，而戒煙增加了發病的可能。吸煙能改變淋巴細胞中效應細胞與抑制細胞的比例，調節凋亡，降低血清和粘膜免疫球蛋白水平，使用透皮尼古丁制劑治療輕中度潰瘍性結腸炎已經取得肯定的療效。

1.3 營養支持

營養支持[3]是炎癥性腸病患者治療中非常重要的一部分，它能起到阻止病情惡化、改善機體營養狀況的作用，同時可以為病損組織修復和爭取手術成功贏得時間并提供可靠的物質保障。

營養支持包括腸內營養支持（enteral nutrition，EN）和腸外營養支持（parenteral nutrition，PN）。UC患者營養支持治療首選EN，如果EN禁忌或無法達到有效劑量，應予以PN治療。多種EN配方（要素膳、半要素膳、多聚膳）都可以作為潰瘍性結腸炎患者的唯一能量來源，其在誘導及維持UC緩解的效果方面并無明顯差別[4]。PN主要適用于活動期或病情惡化的患者；不能耐受EN或存在EN禁忌癥者，如并發腸梗阻、腸瘺、嚴重腹瀉、腹痛等；中重度營養不良，且難以通過飲食及EN治療得到改善者；圍術期患者，可作為輔助治療；病變廣泛或短腸綜合征患者。

1.4 適度體能鍛煉

營養支持治療能改善UC患者營養狀況，在此基礎上進行適度的體能鍛煉有助于提高營養支持治療效果，增加骨密度和肌肉含量，延緩疾病復發。體育鍛煉還能提高UC患者的生活能力和社會適應力，有助于提高生活質量。體育鍛煉的強度要適當，高強度的體育運動可引起暫時的輕度全身炎癥反應，增加促炎因子的釋放，對控制UC病情不利。目前尚缺乏適用于UC患者的可推薦的運動方案，建議采取積極、自覺、量力而行的鍛煉方案[5]。

2 藥物治療

2.1 氨基水楊酸類

氨基水楊酸類是治療輕中度UC的一線藥物，主要包括傳統的柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）和其他各種不同類型的5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic，5-ASA）制劑。SASP到達大腸后被細菌偶氮還原酶還原為5-ASA和磺胺吡啶，5-ASA作用于腸道黏膜發揮抗炎作用。近年來開發了多種5-ASA新劑型，目的是在腸道釋放足量的氨基水楊酸，對黏膜發揮局部治療作用，并降低不良反應，代表藥物有莎爾福（美沙拉嗪腸溶片）、頗得斯安（美沙拉嗪緩釋片）、奧沙拉嗪等。SASP療效與其他5-ASA制劑相似，但不良反應遠較5-ASA制劑多見，主要有皮疹、肝功能不全、血液系統等疾病；劑量增大還會出現消化道不適、男性不育[6]。在治療輕中度UC，特別是病變局限于直腸者，局部應用美沙拉嗪栓療效更佳，且不良反應發生率低。

2.2 糖皮質激素

糖皮質激素是治療UC有效的藥物之一，主要通過抑制炎癥瀑布形成、阻礙免疫細胞生成和黏附分子表達而發揮作用。適應癥主要包括：中重度活動性UC；輕中度廣泛活動性UC、5-ASA類藥物治療4-8周無應答者；輕中度潰瘍性直腸炎或者病變局限在左半結腸，直腸局部應用5-ASA類藥物無應答者，直腸局部使用糖皮質激素作為二線治療誘導完全緩解。糖皮質激素是急性重度潰瘍性結腸炎的一線治療藥物[7]，可將其病死率從30%降到1%以下。有文獻指出[8]，應用激素聯合美沙拉嗪治療UC較單獨使用美沙拉嗪效果顯著，且不良反應少，值得廣泛的推廣使用。但是，糖皮質激素并無維持治療作用，不宜長期使用。長期使用激素，即使是小劑量也會增加不良反應，如骨質疏松、代謝綜合征、心血管疾病、感染、骨壞死和白內障等。故待癥狀控制后，可逐漸減少劑量，并使用氨基水楊酸或免疫抑制劑維持治療。近年應用的新型制劑有布地奈德、二丙酸倍氯松、巰氫可的松、巰基可的松異戊酸酯等，此類藥物抗炎作用強而全身不良反應少。

2.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑適用于激素無效或依賴者以及不能使用SASP或不能行手術治療者，主要通過不同機制抑制T淋巴細胞激活與增殖，降低細胞毒性T細胞的作用，從而抑制免疫反應性炎癥[9]。常用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、新型免疫抑制劑。

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AZA能有效誘導和維持緩解，并減少對激素的依賴和耐藥，但半衰期長，較易發生不良反應。發揮藥效需在治療后2-3個月，一般認為AZA對維持緩解比誘導更有效，最主要的不良反應是骨髓抑制。對于AZA難治型患者，尤其是發生肝損傷、關節炎、肌肉痛患者，可以改用6-MP，一般不能耐受AZA的患者可以很好耐受6-MP。

新型免疫抑制劑有環孢素A（cyclosporine，CsA）、他克莫司（FK506）、霉酚制劑-霉菌酚（MMF）[10]。CsA目前已作為重癥UC搶救治療措施納入指南，約有1/3對激素治療無反應的患者需要使用CsA治療。但此藥也有腎毒性、神經毒性（癲癇）、過敏反應、感染及肺纖維化等不良反應，用藥期間應密切監測血藥濃度及生化等指標。他克莫司可抑制T細胞反應，同時還能進一步抑制巨噬細胞的活化，有效促進細胞凋亡，改善結腸炎癥。2012年歐洲克羅恩病和結腸炎組織和多倫多共識都提出他克莫司可作為重度UC的拯救治療方案[11]。臨床多用于頑固性病例及對AZA、6-MP抵抗或英夫利息單抗誘導緩解后使用。研究顯示，他克莫司治療重度UC短期療效基本與CsA相同。其主要不良反應有感覺異常、胃腸道反應、癲癇、機會性感染等。對AZA無反應或不能耐受的UC患者應用MMF有一定療效，不良反應主要有頭痛、惡心、關節痛等，部分會出現血性腹瀉。

2.4 生物制劑

近年來，生物制劑的進展最為迅速。英夫利息單克隆抗體（infliximab，IFX）作為最早的抗TNF-α單克隆抗體，是鼠源性序列嵌合人源性序列。當激素和上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受時，可考慮IFX治療。國外研究[12]已肯定其療效，我國IFX Ⅲ期臨床試驗也肯定其對中重度UC的療效，其8周臨床應答率為64%，黏膜愈合率為34%。有研究[13]指出，IFX的應用可以將UC的結腸切除術手術率從10%降至8.9%。之后，全人源化單克隆抗體阿達木單克隆抗體（adalimumab，ADA）和戈利木單克隆抗體（golimumab）相繼問世，ADA在我國目前已經完成臨床注冊研究[5]。美國FDA分別在2012年和2013年批準了阿達木單克隆抗體和戈利木單克隆抗體用于治療中度至重度UC的治療。此外，尚有一些未獲批的新型生物制劑[14]也展現了良好的前景，如整合素拮抗劑維多珠單克隆抗體（vedolizumab，VDZ）、JAK1/3抑制劑、鞘氨醇磷酸化受體1和5激動劑和SMAD7抑制劑等。

2.5 微生態制劑

近年來腸道微環境的研究也成為了治療UC的主要熱點，腸道微環境是一個復雜的微生態系統，其與UC的發病有著密切的聯系[15]。雖然目前為止尚未發現與UC發病相關的特異性細菌，但有學者研究[16]發現，腸道菌群失調可能是UC發生、發展的始動因素。通過對比UC患者與正常人的腸道菌群，發現UC患者優勢菌群種類較少，如乳酸桿菌、雙歧桿菌及消化鏈球菌數量減少，而致病菌如大腸桿菌、空腸彎曲菌等數量明顯增多。微生態制劑可補充腸道正常存在的細菌，抑制致病菌的生長，減少腸道內毒素的產生，維持腸道菌群平衡，達到控制腸道炎癥及維持緩解的目的，有益于UC的治療。微生態制劑只要包括：益生菌、益生元和合生元制劑。益生菌具有營養、防御、延緩衰老、促進生長及抑制腫瘤的作用，在參與機體代謝、調節腸道局部免疫方面有著重要的作用。另外，益生菌具有拮抗作用，如雙歧桿菌可以通過競爭營養、代謝產物等來抑制致病菌的生長，乳酸桿菌所產生的乳酸等酸性代謝產物通過降低PH值來抑制致病菌的生長。常見的益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、絡酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢桿菌、枯草桿菌等。高磊[17]等進行了一項關于雙歧桿菌三聯活菌聯合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結腸炎的臨床效果研究發現，雙歧桿菌三聯活菌聯合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結腸炎較單純使用美沙拉嗪有效率高，療效確切，而且可以改善機體細胞因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等）的表達。益生元是指不會被消化或吸收的食物成分，但能被腸道內細菌選擇性的發酵，從而促進腸道生態系統的改變，包括非淀粉多糖、膳食纖維、菊粉、低聚果糖等。益生元能刺激腸內保護性細菌生長或增強其代謝，還可經結腸細菌發酵為短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）而發揮作用。目前被報道較多的益生元是GBF（germinated barley food-stuff，GBF），是一種從谷類中加工提取的富含谷氨酰胺和半纖維素的食物，能通過雙歧桿菌等轉化為乳酸、醋酸和丁酸。合生元（益生菌和益生元的合劑）可能有利于控制UC的活動度，提高生活質量，減輕內鏡下腸黏膜炎癥反應，但尚需更多研究證實。

2.6 抗生素或抗病毒藥物

雖然目前多數的研究資料不支持使用抗生素作為輕中度或重度UC的治療用藥或作為標準激素治療的輔助治療用藥，但是，對于暴發型結腸炎患者或者重度UC患者發生激素無效、合并機會性感染時，建議及時給予抗感染治療。UC患者是機會性感染的高風險人群。首先，疾病本身可導致患者營養狀況下降；其次，應用糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑可嚴重抑制患者的免疫力，因此機會性感染的發生率顯著增加。根據2017年最新炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見[18]，一旦合并難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile，C.diff）感染和巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）結腸炎，應給予積極的藥物治療。UC合并C.diff的治療，可選用甲硝唑和萬古霉素，對于嚴重C.diff感染者，萬古霉素療效優于甲硝唑，建議作為首選。發生糖皮質激素抵抗的重度UC患者若合并CMV結腸炎，建議及時給予抗病毒治療，治療的主要藥物是更昔洛韋和膦甲酸鈉。有證據表明對于難治性UC，CMV感染作為隱蔽因素可加重病情，而抗病毒治療后臨床緩解率達67%-100%，病死率可由71%下降至14.5%-17.6%。另外，伴有肛周疾病的UC患者予以硝基咪唑類抗生素治療療效顯著，可能與該類抗生素能夠抑制腸道厭氧菌、抑制免疫、影響白細胞趨化等作用有關[19]。

2.7 維生素

自由基增加、抗氧化能力減弱及過度炎癥反應在UC發生中起重要作用。維生素E為抗氧化劑及自由基清除劑；維生素D可影響機體的固有免疫，對抑制UC的炎癥反應有一定作用。治療時增加維生素D和維生素E的攝入量有利于病情緩解[20]。

2.8 葉酸阻滯劑

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治療自身免疫性疾病的一種葉酸阻滯劑，用于治療難治性、不能耐受巰基嘌呤的UC患者[21]。其作用機制涉及阻礙葉酸途徑的某些酶而影響嘌呤、嘧啶的合成，增加了細胞外腺苷水平，發揮其抗炎作用。在一項關于MTX治療炎癥性腸病（IBD）療效與安全的Meta分析[22]中，得出結論 甲氨蝶呤較安慰劑對克羅恩病（CD）誘導緩解有統計學意義，對UC的療效不能確定，需要更多的研究來證實。欒興龍[23]等一項臨床研究發現，長期MTX用于AZA干預無效UC療效佳，并可改善體內營養狀況及凝血功能，同時能降低體內炎癥反應，緩解病情，安全性高，具有較好的臨床應用價值。此外，MTX治療UC的療效可能與給藥途徑有關，患者能夠更好地耐受皮下注射而不是肌內注射。

2.9 中藥

由于中藥的天然性和具有多種生物學性能，目前已成為治療UC的替代療法。現代藥理學研究表明中醫藥亦是通過抗炎、調節免疫等發揮治療作用的。中醫講求分型論治、分期論治，即根據UC的不同證型和不同分期選用不同的中藥湯劑。對于病變部位位于左半結腸的UC，中藥湯劑灌腸可使藥物直達病所，避免了口服用藥過程中消化酶與藥物的相互作用，可望提高療效，也是目前中醫藥治療UC的重要給藥途徑之一。

3 介入治療

介入治療（interventional therapy）的基本原理為采用Seldinger技術通過股骨的股動脈進行穿刺，隨后利用微量泵將治療所需藥物泵入，從而重建腸系膜微循環，有利于炎癥水腫的消退以及潰瘍的愈合。有研究[24]發現：經過局部腸系膜下動脈介入給予抗炎及高營養治療前后腸系膜下動脈造影對比顯示，采用局部腸外高營養患者的腸系膜下動脈及其毛細血管網，造影劑通過順暢，無濃聚，血管吻合支清晰，可以證明經過局部介入的抗炎及局部高營養治療后，患者的腸系膜微循環得以重建，從而減輕了患者的臨床癥狀，減少了復發，是一種有效的治療方法。李艷[25]等通過一項回顧性分析，對比介入治療與單純藥物治療UC患者的療效，最終介入治療組的臨床有效率為91.30%，單純藥物治療組的臨床有效率為63.64%，兩組差異有統計學意義（P＜0.01）。由于介入治療是通過局部給藥，藥物濃度高，且作用直接、迅速，作用時間延長，加大了治療效果，特別是對內科治療無效的患者有較大意義。

4 外科手術治療

由于疾病慢性化和反復發作的特點，有近一半的潰瘍性結腸炎患者在其發病的前十年中會接受外科手術治療(operative treatment)。此外，患者還會因各種嚴重的暴發性并發癥或病變部位存在明顯惡變風險而接受手術治療。耿秀文[26]在一項關于炎癥性腸病的臨床手術治療方法及療效評價中，對70例接受外科手術治療的UC患者的手術治療方法及療效資料進行了回顧性分析，發現UC治療后出現復發情況（1例），且于復發后接受內科藥物控制治療。所以應該嚴格掌握手術適應證、手術干預時機、手術的微創性及患者術后生存質量。外科治療的手術方式包括：結直腸切除回腸造口術、結腸次全切除術、可控性回腸造口術、回腸儲袋-肛管吻合術（Ileal pouch-anal anastomosis，IPAA），最常用的回腸儲袋有J型、三袢S型、四袢W型和側側順蠕動型。錢鳴[27]等也在一項關于UC手術治療的分析中得出結論 對于UC患者，應嚴格掌握手術適應證，合理選擇安全有效的手術方式。UC擇期手術、急診手術中行IPAA均安全有效。IPAA目前被認為是手術治療UC的黃金標準。

5 其他治療

5.1 細胞治療

干細胞移植(stem cell transplantation)成為近年來治療UC的研究熱點，其主要通過兩種基本機制治療UC：一是通過移植后定植于病變腸道部位，橫向分化為具有相應功能的多種正常腸道細胞，增強腸道上皮修復能力，重建腸道黏膜和絨毛結構，促進損傷的腸粘膜修復；二是通過復雜的免疫網絡重新調節腸道免疫，重建免疫耐受[28]。目前報道的有造血干細胞移植（HSCT）、臍帶血干細胞移植（CBSCT）、間充質干細胞移植（MSCs）。其中以MSCs的應用最為廣泛。MSCs是骨髓微環境中的重要組成部分，具有高度增殖、自我更新及可向多種非造血組織分化的潛能，并且有向損傷組織趨化的特性，如歸巢至腸道。熊軒軒[29]等在一項實驗中，通過將MSCs移植于UC大鼠，發現MSCs能夠有效的緩解UC大鼠體質量下降、改善便血癥狀、減輕結腸黏膜損傷，同時發現MSCs可以通過調節Treg/Th17細胞的平衡來達到治療。臨床報道[30]自體的MSCs治療UC是一種可靠、安全、有效的方法，應用干細胞治療UC具有廣闊的前景。因此為了干細胞治療UC能在臨床上普遍推廣應用，其治療UC的諸多方面的問題還需要我們進一步去研究。比如最佳的移植途徑，治療的最佳干細胞數量，臨床適應癥的選擇，并發癥的預防與治療及其臨床長期的療效觀察等問題。

5.2 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療是機體處于高氣壓環境中呼吸純氧或高濃度氧以治療疾病的方法。楊金華[31]采用HBO綜合治療UC患者141例，對照組給予SASP，治療組在此基礎上給予HBO，治療8周，結果HBO組顯效率、總有效率分別為84.4%和100.0%，明顯高于對照組的44.4%及76.3%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。羅慶偉[32]等進行了一項臨床研究，結果發現采用HBO聯合SASP治療UC較單獨使用SASP有效率高，且 HBO組Th17細胞所占比例下降程度、Treg細胞所占比例升高程度以及Th17/Treg細胞的比值下降程度均較SASP組更為明顯（P＜0.05）。HBO治療UC的具體作用機制[33]可能是改善腸壁微循環、干擾細菌生長繁殖、減少抗體以及氧自由基的產生、提高血氧分壓等。HBO治療對UC療效好，不良反應少，輔以常規藥物治療可明顯改善難治性UC患者的臨床癥狀，值得臨床推廣使用。

5.3 糞菌移植

1958年西方將健康人糞便中的菌群提煉后種植后在偽膜性腸炎患者體內并成功治愈了3例重癥患者，引發了我們對糞便菌群移植即糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治療潰瘍性結腸炎的思考和探索。FMT是一種重塑腸道菌群的治療方式，將健康人群糞便中的腸道菌群，通過特殊方式移植到患者腸內，以重建腸道菌群，從而調節腸內異常的免疫應答、能量代謝、炎癥反應、神經遞質的激活等[34,35]，最終達到治療腸道疾病的目的。FMT對UC治療效果的影響因素有很多，大致可以分為兩方面：患者本身的內在條件和外在因素。內在條件包括患病時間、疾病臨床分型、患病人群（如兒童、青少年、成人等），外在因素包括移植途徑（如通過口服、結腸鏡移植等）、移植次數、免疫因素、糞便供者、腸道清潔情況、糞菌狀態（如新鮮糞菌、冰凍糞菌）。多項研究[36,37]表明，UC患者體內菌群多樣性顯著降低，FMT可以構建新的生物菌群，防止殘留的細菌流失，調節腸道內異常的免疫應答和難以自限的炎癥反應，有效緩解UC患者的臨床癥狀，促進UC患者腸黏膜的修復，改善UC患者生活質量。目前仍缺乏大規模的研究證實FMT治療UC的可行性、安全性、作用機制等，尚不能為FMT治療提供相應的規范和指南，有待進一步研究。

5.4 血漿治療

血漿治療包括血漿置換（plasmapheresis）和輸注血漿(plasma transfusion)兩種治療方式。國外多中心臨床隨機研究[38]已證實，血漿置換療法，即去白細胞凈化療法（LCAP）對UC患者是有效的，機制可能與抑制腸黏膜的炎癥反應、調節免疫反應等有關。目前尚缺乏輸注血漿對UC患者治療的相關證據。血漿中含有一系列抗炎因子（IL-4、IL-10）、凝血因子（凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原）、免疫因子（T淋巴細胞、B淋巴細胞、抗原、樹突細胞、T淋巴細胞亞群免疫復合體）以及血漿蛋白，可能會針對UC的病因和發病機制發揮療效。血漿置換需要大量新鮮冰凍血漿及分離機，費用較大、對靜脈要求較高，臨床上很難應用于UC患者的治療，所以，我們需要更多的臨床研究去證實輸注血漿對UC患者治療的療效及安全性。

6 問題與展望

近年來，UC治療的有效性和安全性得到很大的提升，治療方式也趨于多樣化。然而，許多情況下的治療雖然有效，但仍不能完全控制疾病多方面的進展和結局。目前，UC的病因和發病機制尚不完全明確，也無唯一有效的治療方法。我們期待更多的研究去明確該病的病因及發病機制，進而針對其發病機制探索出有效的治療方法。