中醫藥對潰瘍性結腸炎基于腸道菌群的研究進展

王茵，史學文，左魯玉

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南）

0 引言

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種影響結腸和直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，主要表現為持續性反復發作的腹瀉、粘液膿血便、腹痛等癥狀，甚至合并嚴重的局部和全身癥狀。近20年來，我國UC的發病率處于快速上升趨勢[1]。UC病因和發病機制復雜，尚未有進展性突破，越來越多的研究表明，潰瘍性結腸炎的發生與腸道微生態的改變有關，而中醫藥則被證實可以調節腸道菌群，改善菌群失調。

1 腸道菌群與UC

健康人的腸道內存在著多種微生物，稱為腸道菌群。現代醫學將腸道菌群分為3類，第一類為共生菌，大多數為厭氧菌，是腸道菌群的主體。第二類為條件致病菌，當腸道微生態保持平衡時，這些細菌是無害的，而在某些條件下可以是有害的。第三類為病原菌，不再腸道內定居，大部分會被腸道內的穩定菌排斥到體外。腸道菌群以一定的比例相互制約、相互依賴，形成了一種生態平衡。腸道菌群平衡影響著腸道健康，腸道菌群參與多種重要的生理活動。腸道菌群的功能主要有促進消化和營養吸收功能、免疫調節作用和生物屏障作用[2]。

腸道菌群的失調在潰瘍性結腸炎的發生和發展中扮演重要角色。汪婷婷等[3]采用16S rRNA高通量測序技術，檢測小鼠糞便中的腸道菌群，結果顯示潰瘍性結腸炎小鼠腸道上皮完整性被破壞，腸道菌群多樣性明顯降低，潰瘍性腸炎組小鼠腸道內雙歧桿菌屬降至0.2%，明顯低于正常組小鼠，乳酸桿菌屬平均豐度度也顯著降低至2.9%。姜洋等[4]通過宏基因組學16S r RNA測序技術分析了8名UC患者和8名正常人群腸道菌群構成發現，UC患者擬桿菌門、變形菌門和厚壁菌門數量顯著偏低，而變形菌門則顯著偏高。Macfarlane等[5]應用16S r RNA探針熒光原位雜交法研究UC患者直腸活檢標本中的菌群發現，雙歧桿菌比正常對照減少明顯。孫娟[6]等通過ERIC-PCR指紋圖譜分析方法，分析結腸菌群的差異性，結果表明造模后大鼠與正常組相比較發生改變，腸道優勢菌群種類明顯減少，由此說明潰瘍性結腸炎小鼠的腸道微生態發生改變，腸道菌群失調。綜合以上研究表明，UC患者腸道菌群的數量和種類改變，其中雙歧桿菌和乳桿菌數量的減少明顯削弱了腸粘膜的保護屏障。

2 單味中藥對UC有關腸道菌群的研究進展

隨著微生態學的發展，我們不僅認識到腸道微生物對口服中藥藥理作用發揮作用，同時中藥能扶持腸道內正常菌生長，抑制非正常菌生長，有維持腸道菌群平衡的作用[7]。

中醫認為潰瘍性結腸炎的基本病因病機在于寒熱錯雜、濕熱瘀阻[8]，疾病初期以濕熱為主，日久病及脾腎之陽，形成寒熱虛實夾雜之候，脾陽不足為本，濕熱蘊結為標。治宜標本兼治，寒熱同調。對于治療潰瘍性結腸炎的中藥，劉萍等[9]系統的檢索中國學術期刊全文數據庫的相關文獻，篩選出100篇文獻中用以治療潰瘍性結腸炎的中藥有67種，其中主要有健脾類中藥，如白術、黃芪、黨參、茯苓、甘草等；以清熱燥濕類中藥，如白頭翁、黃連、黃芩、秦皮等；調血和血類中藥，如當歸、白芍等。鄢偉倫[10]等通過對比白術低、中、高劑量組小鼠灌胃前后體質量和腸桿菌、球桿菌影響，結果表明，白術配方顆粒對小鼠體質量增長無影響、但白術高劑量組可促進雙歧桿菌和乳桿菌增殖，調節腸道菌群。徐航宇[11]等通過對黃芩湯給藥組和對照組造模大鼠糞便樣本的總DNA，利用Illumina Miseq平臺進行高通量測序。結果顯示，與模型組比較，黃芩湯給藥組乳酸桿菌屬顯著增多、理研菌屬顯著減少。提示黃芩湯可能通過調節腸道菌群結構在治療潰瘍性結腸炎中發揮重要作用。孫立群[12]通過采用納米級黃芪治療前后潰瘍性結腸炎小鼠的腸道菌群、乙酸含量的變化，結果表明采用納米級黃芪治療后大鼠腸道內雙歧桿菌、乳酸桿菌含量明顯上升，腸球菌、腸桿菌含量下降，大鼠腸道菌群比例恢復至正常水平。李平蘭[13]通過體外實驗研究顯示，五味子、枸杞、地黃三種補益類中藥對兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌均有促生長作用，且與濃度因素呈正相關，說明中藥以其獨特性能可能在一定程度上調節機體免疫機能、平衡腸道微生態。近年來，中藥有效成分如中藥多糖對UC有關腸道菌群的研究也日益深入，馬淑霞[14]教授從中藥馬齒莧中分離提取馬齒莧多糖，將實驗小鼠隨機分為正常對照組、UC模型組，UC模型組再分為自然恢復組、馬齒莧多糖治療組。分別于造模后、給藥7d后處死小鼠，進行腸黏膜細胞因子測定、腸道菌群檢測。結果，造模后模型組腸道菌群失調。馬齒莧多糖治療組小鼠與模型組小鼠相比腸道雙歧桿菌和乳桿菌數量上升。結論馬齒莧多糖可以調節腸道微生態，對潰瘍性結腸炎有治療作用。

3 復方中藥對UC有關腸道菌群的研究進展

復方中藥是傳統中醫治療疾病的主要途徑，主要分為內服和外用兩種方式，而針對于潰瘍性結腸炎的治療，則主要以復方中藥口服和灌腸。

復方中藥口服治療潰瘍性結腸炎具有副作用小，長期用藥安全可靠，并可以維持UC緩解狀態，降低復發率。孫娟[15]等通過ERIC-PCR指紋圖譜分析方法，分析模型組、參苓白術散組、陽性對照藥組（SASP）和正常對照組大鼠的結腸菌群的差異，結果發現而參苓白術散組和陽性對照藥組ERIC-PCR指紋圖譜DNA條帶較模型組增多，而參苓白術散法組ERIC-PCR指紋圖譜與正常組最為接近。表明參苓白術散和SASP均能調節脾虛濕困證潰瘍性結腸炎大鼠的結腸菌群。其中尤以參苓白術對腸道菌群調節能力為佳。魏文先[16]通過對68名UC患者進行臨床研究觀察，對照組采用潑尼松治療，治療組加用烏梅丸加減治療，連續給藥28天，通過觀察兩組患者臨床療效和腸道菌群變化。結果表明，烏梅丸加減能提高潰瘍性結腸炎的臨床療效，提高有益菌的水平。李桂賢[17]等將UC患者隨機分為治療組給予加味柴芍六君顆粒口服，對照組柳氮磺胺吡啶腸溶片口服。分別于服藥前和治療3個月后進行腸道菌群測定，結果顯示，兩組患者腸道乳酸菌和雙歧桿菌的含量均增加，腸球菌、大腸桿菌含量均減少。其中加味柴芍六君顆粒較柳氮磺胺吡啶腸溶片在改善腸道微生態菌群方面具有明顯優勢。高翔[18]等通過清腸化濕湯對益生菌和致病菌進行體外增菌及抑菌實驗，結果表明，清腸化濕湯可顯著促進雙歧桿菌、鼠李唐乳桿菌的體外生長，抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌的體外生長，起到調節腸道菌群作用，恢復腸道微生態的穩態而達到治療UC的作用。

復方中藥灌腸可使藥物直達病所，所吸收的藥物部分可不經過肝臟，避免了對藥效的影響。于姣[19]通過對86例潰瘍性結腸炎患者堆積分為觀察組43例和對照組43例。對照組給予美沙拉嗪口服，觀察組在對照組的基礎上給予中藥灌腸, 兩組療程均為30天。比較兩組患者治療后的臨床療效和腸道菌群情況，結果表明觀察組的菌群正常和I度失調者比例較對照組顯著升高，差異有統計學意義，說明美沙拉嗪聯合中藥灌腸相比單用美沙拉嗪口服治療潰瘍性結腸炎療效更佳，且能更有效改善腸道菌群失調。翟月華[20]將56例重度UC患者隨機分為對照組和觀察組，每組28例，對照組患者給予西醫常規處理，觀察組患者在對照組基礎上加用自擬清腸愈瘍湯經驗方口服聯合中藥灌腸，兩組均治療四周。通過中醫癥候積分變化評價臨床效果，對比兩組腸道菌群分布得出結論，自擬清腸愈瘍湯經驗方口服、中藥灌腸進行中醫內外合治能顯著改善重度UC患者的臨床癥狀，改善腸道菌群紊亂狀態。

4 針灸療法對UC有關腸道菌群的研究

針灸是針法和灸法的總稱，作為我國非物質文化遺產，越來越多的被用于治療潰瘍性結腸炎，其臨床療效可靠，無明顯不良反應，患者依從性好，值得臨床推廣。侯天舒[21]等通過將39只健康雄性大鼠隨機分為空白組和UC造模組，然后將造模組隨機分為模型組和電針組。電針組針刺“天樞”、“足三里”、“上巨虛”穴。通過收集各組大鼠糞便排泄物，分析腸道菌群的多樣性、相似性及豐度值，采用Quantity one等軟件對所得結果圖譜進行分析，結果顯示，模型大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數明顯降低，電針組大鼠疾病活動指數降低，腸道菌群的豐度值及多樣性指數升高，菌種鑒定表明電針能提高UC模型大鼠腸道菌群中乳酸桿菌和毛螺科菌含量，降低雙酶梭菌的含量。因此得出結論，電針治療潰瘍性結腸炎有效，且能改善UC造模大鼠腸道菌群的多樣性和益生菌含量。吳煥淦教授[22]通過對大鼠的天樞、氣海穴位進行隔藥灸分別與正常組、UC模型組和維柳芬組（SASP灌胃組）進行對照，結果顯示隔藥灸對潰瘍性結腸炎大鼠的腸道菌群有調節作用，并可有效抑制TNF-α和IL12的過度表達。

5 小結與展望

近年來，研究發現，腸道菌群失調不僅可以造成腸道相關疾患，還與其他各系統疾病有著不可分離的關系。伴隨著中醫藥與腸道微生態相關性的研究不斷深入，中醫中藥有望成為敲啟腸道微生態之門的鑰匙。現已證實，中醫藥對于腸道菌群有著不同程度的調節作用。中醫治療潰瘍性結腸炎在改善患者臨床癥狀、維持緩解、降低復發率、副作用小、不良反應少以及患者依從性好等方面具有一定優勢，但目前相關研究多仍停留在動物實驗上，且臨床實驗缺乏大樣本實驗，證據不充分，仍需開展高質量、大樣本、多中心的臨床試驗。隨著研究的不斷深入，相信中醫藥能在調節腸道菌群方向有巨大潛力與廣闊的前景。