卒中后抑郁的生物標志物研究進展

譚英，楊俊生

（1.西安醫學院，陜西 西安；2.陜西省人民醫院，陜西 西安）

0 引言

卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是腦卒中后普遍出現的一種精神心理障礙[1-3]，表現為興趣喪失，精力減退，食欲下降，睡眠障礙，自我評價低，自責，甚至反復的自我傷害，自殺念頭或行為。PSD臨床表現更為復雜，臨床工作中容易忽略，PSD不僅會加劇腦卒中后的認知功能紊亂，而且會延緩卒中后的康復進程，增加卒中的致殘率、死亡率與復發率[4]。因此，早期識別PSD的高風險患者至關重要。

1 PSD的發病率

近年來，腦卒中后抑郁的發病率呈逐漸上升趨勢，最新研究表明全球范圍內卒中后抑郁的發病率約為27.5-62.5%[5,6]。PSD可發生在不同時期，萬芳等人[7]發現首次腦梗死PSD的發生率為33.97%,卒中后3個月內發病率可達58.6%。Hackett等人[8]研究結果，發現5年內PSD的發生率約31%。PSD也可呈現不同程度抑郁，也有人證明PSD以輕度抑郁表現為主。在院內腦卒中患者中，重度抑郁癥發生率為21.6%，非重度抑郁癥發生率為20.0%[9]。在出院或腦卒中發病后3個月的患者中，重度抑郁癥患病率為24.0%，非重度抑郁癥發生率為23.9%[10]，另有研究也得出了相似的數據[11]。PSD不僅顯著增加卒中后患者的殘疾率和病死率，同時影響卒中后的生活質量，且很大程度上阻礙了卒中患者神經功能的康復治療，同時也給社會、家庭等帶來沉重的負擔。因此，盡早發現、診斷和治療PSD對于改善腦卒中患者預后意義重大。目前關于PSD的生物標志物研究尚無統一定論，文章就近年來有關PSD的生物標志物研究進展進行綜述。臨床上鑒于腦卒中的高死亡率、高致殘率，同時缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%，故對于缺血性腦卒中卒中后抑郁的早期發現和診斷是卒中臨床康復的重中之重。

2 PSD的生物標志物

目前臨床上缺乏特異性檢測指標來評估PSD，特別是在急性中風病人。特異性生物標志物鑒定可能有助于提高PSD診斷的靈敏度。此外，它還可能有助于闡明PSD的病理生理機制，并最終決定選擇特定的靶向治療方法。PSD生物標志物被分類為神經炎癥的標志物、生長因子、單胺、下丘腦-垂體-腎上腺軸的標志物、氧化損傷的標志物及其他代謝物和遺傳標志物。

2.1 神經炎癥的標志物

大量研究表明炎癥可通過刺激不同促炎標志物在腦卒中和抑郁中發揮重要作用，參與PSD的發生發展[12,13]。炎性細胞因子可引起抑郁的原因可能與以下幾個方面有關：（1）炎癥因子通過作用于單胺類神經遞質如血清素和去甲腎上腺素而影響神經元突觸中單胺神經遞質的濃度、數量、功能、轉運和更新，導致其數量或功能降低。單胺類神經遞質在維持神經系統興奮性中起重要作用，因此其數量或功能的減少將導致抑郁癥的發生。（2）炎癥因子影響邊緣系統-下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸：HPA軸通過激活下丘腦，垂體和腎上腺促進體內皮質醇分泌。正常范圍內的皮質醇抑制炎性細胞因子的釋放，而過量的皮質醇可通過細胞毒性損害神經細胞。大量炎性細胞因子的釋放激活HPA軸，導致其過度興奮，分泌大量皮質醇，導致神經細胞損傷。（3）炎癥因子也可能通過一些神經通路影響腦源性神經營養因子（BDNF）的產生，BDNF在負責調節抑郁癥的大腦區域的結構和功能中起重要作用，并且在神經細胞的增殖和分化中起關鍵作用，并且其量的減少影響神經可塑性。外周炎癥反應會導致抑郁，炎癥因子（IL-6，TNF-α和CRP）主要由單核細胞合成并產生炎癥反應，促進免疫應答[14]。上述炎癥因子導致體內神經遞質分泌紊亂，從而導致抑郁發生。炎癥因子IL-6，TNF-α和CRP是PSD的重要危險因素，提示在PSD患者治療期間減少炎癥反應至關重要。在一定程度上，血清中炎癥反應因子表達水平反映了PSD患者疾病的嚴重程度，并且具有升高的血清炎癥反應因子水平的PSD患者的主動控制可以降低PSD的發生率，并改善患者的生活質量。因此，血清炎癥反應因子的調節可能成為預防和治療PSD的新途徑。

2.1.1 PSD的細胞因子相關標志物

炎癥標志物早期的增加預示著PSD的進一步發展。Hu等人[15]研究表明腦卒中患者入院后2周IL-17和IL-6水平也是卒中后3個月PSD發生的獨立預測因子，且其水平隨抑郁程度加重而升高。Mu等人[16]發現觀察組IL-6，TNF-α和CRP等炎癥因子水平與對照組有顯著差異，說明上述炎癥因子與卒中后 抑郁有明顯相關性。Kim等人[17]研究表明在存在-850T等位基因的情況下，入院2周時較高的TNF-α、IL-1β水平與PSD相關，特別是在中風急性期和遺傳易感性患者中。國內相關研究證實了急性腦梗死后伴發PSD的患者炎性細胞因子IL-6、Hs-CRP表達顯著增高,且與抑郁嚴重程度相關,提示炎性細胞因子可能參與了PSD的發生。Yang等人[18]發現入院時Hs-CRP血清水平升高與卒中后6個月的抑郁有關，調整NIHSS和所有其他記錄的混雜因素后，Hs-CRP仍然是PSD的獨立預測因子，提示這些改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學發展。細胞因子通過驅動內在的凋亡途徑，包括細胞內鈣，谷氨酸興奮毒性和活性氧物質，可以實現其致病性影響，這顯著提高了抑郁的風險。由于中風引起的促炎細胞因子的產生增加可以放大促炎過程，主要是在邊緣區域，廣泛激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，并因此減少旁邊緣區域中的血清素產生，包括腹側外側額葉和極顳皮質，以及基底神經節，生理性失調可能導致PSD。補體系統通常被認為是先天免疫的重要組成部分，并且與促炎細胞因子傳遞過程中獲得性免疫有關。Nguyen等人[19]結果顯示，中風后3個月血清補體表達降低與PSD癥狀明顯相關。

2.1.2 中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）和血小板與淋巴細胞比（PLR）

有研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）和血小板與淋巴細胞比（PLR）與精神疾病有關，尤其是抑郁癥的發生有顯著相關性[20]，同時NLR和PLR與腦卒中預后顯著相關[21]。Hu等人[15]通過研究首次缺血性腦卒中患者入院后2周靜脈血中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）和血小板與淋巴細胞比（PLR），結果發現入院時NLR和PLR升高都是卒中后3個月PSD發生的獨立預測因子，NLR和PLR水平升高與重度抑郁癥風險增加相關，這與既往研究基本相符[22]。Huang等人[23]評估PSD患者PLR分層的預測價值，同樣發現高血小板與淋巴細胞比率與卒中后抑郁有關。Chen等人[24]研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）的增加與卒中后抑郁密切相關。因此，我們認為血小板和淋巴細胞水平和中性粒細胞與淋巴細胞水平變化可能都是PSD比較穩定的預測因子。

2.1.3 平均血小板體積（MPV）水平

Qiu等人[25]發現入院時平均血小板體積（MPV）水平較高的患者在卒中后1個月與PSD的發展相關，可能是其存在的預測因子。高MPV水平可以被認為是PSD的獨立預后標志物，這些發現表明MPV在PSD的病理生理學中的潛在作用。因此在臨床上，我們應重視、定期監測急性缺血性卒中患者的MPV水平[26]。

2.1.4 血清鐵蛋白和血漿谷氨酸水平

Zhu等人[27]的研究顯示，鐵蛋白的血清水平與中風發作2個月后的抑郁癥獨立相關，與非抑郁性中風后患者相比，入院時PSD患者血清新蝶呤水平（細胞免疫系統激活的標志物）水平較高[28]。此外，血清新喋呤是中風后6個月抑郁癥發展的新穎獨立的預測因子，并且與Hs-CRP相比顯示出顯著更高的辨別能力。Cheng等人發現[29]早期血漿谷氨酸濃度增加可預測卒中后3個月的PSD發展。甚至有人提出谷氨酸具有炎癥潛能，因為它具有啟動神經系統免疫過程的能力。

2.1.5 血清維生素D水平

有研究認為，低血清維生素D水平卒中后患者抑郁癥相關，與非抑郁個體相比，PSD受試者在入院后24小時內血清維生素D濃度顯著降低。血清維生素D低于37.1 nmol / L與PSD的發病獨立相關[30]。因此，除了升高的血清促炎細胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-17，IFN-γ）外，炎癥的早期標志物（Hs-CRP，鐵蛋白，新蝶呤和谷氨酸）增加和促炎/抗炎比（NLR、PLR）可能用于PSD診斷。PSD的特征還在于補體表達降低和血清維生素D水平降低。未來需要在進一步的研究IL-17水平與PSD患者認知功能之間的關系。目前研究還發現，免疫功能障礙對PSD的病理生理學至關重要[26]。免疫機制可以啟動情緒相關腦區炎癥結合細胞死亡。因此，神經炎癥的標志物可能有助于PSD診斷。

2.2 生長因子類生物標志物

有證據表明，腦源性神經營養因子（BDNF）的表達參與了抑郁癥和PSD的病理生理機制[31]。對包括499名卒中患者在內的四項研究進行的薈萃分析顯示，卒中后早期血清BDNF濃度顯著降低，且容易患抑郁癥。與早期薈萃分析Noonan等人的結果相符。因此，中風后血清中BDNF濃度降低可用作為PSD預測因子。同時越來越多的證據表明，胰島素樣生長因子1（IGF-1）對重度抑郁癥（MDD）的致病影響[32]。研究表明，外周IGF-1水平升高可能預測MDD的發生，而IGF-1水平降低可能反映MDD治療效果[33]。然而，Yue等人[34]發現PSD患者血清IGF-1濃度與非抑郁性中風后患者和MDD患者無差異；另一方面，發現PSD組血清IGF-1 mRNA濃度顯著高于卒中無抑郁的患者。

2.3 單胺類生物標志物

有研究表明，與未患有急性卒中病變的非抑郁患者和無卒中病變的非抑郁患者相比，PSD患者的5-羥基吲哚乙酸（5-HT代謝物）的液體濃度顯著降低[35]。5-羥色胺能機制可能與PSD發病機制有關。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關標志物

研究表明，炎癥可以影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能，促進單胺遞質的代謝，并誘導抑郁[36]。促炎因子激活HPA并促進皮質醇的過度分泌，過量的皮質醇通過細胞毒性損害神經細胞。HPA和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（PHT）的異常活動，導致血漿皮質醇升高。升高的血漿皮質醇誘導肝臟中色氨酸吡咯酶和氨基轉移酶的產生，其降解血液色氨酸（5-HT前體）和酪氨酸（NE前體），導致5-HT和NE合成減少，促進或加重發生和PSD的發展[35]。持續過量的皮質醇分泌可以抑制海馬神經元再生，降低前額葉皮層的神經可塑性，導致PSD。下丘腦 - 甲狀腺 - 甲狀腺軸系統，與抑郁癥的發展和反應有關[37]。Taroza等人[38]通過測量急性缺血性卒中患者入院時血清促甲狀腺激素、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）和游離 三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，發現入院時的FT3 血清水平可預測卒中后抑郁的癥狀。

脂聯素（APN）是由脂肪細胞合成和分泌的最豐富的循環細胞因子。它可以在許多疾病過程中作用，例如胰島素抵抗、全身性炎癥和內皮功能等[39]。研究表明低APN水平與代謝綜合征，動脈粥樣硬化和心血管疾病有關[40-42]。APN被認為參與下丘腦-垂體-腎上腺軸與精神疾病發生發展有關，特別是抑郁癥。Yang等[43]研究表明，入院時APN水平的降低可能與急性缺血性卒中患者的PSD相關，降低APN水平與3個月時PSD的發展顯著相關。APN水平可能是PSD患者預后的重要預測指標。

2.5 氧化損傷的標志物

大量證據表明，中風常伴有氧化應激，氧化應激與PSD之間有一定聯系。Liu等人[44]研究顯示，高血清8-OHdG水平是中國卒中幸存者卒中后抑郁的獨立預測因子。Cichon等人[45]評估了血漿蛋白氧化損傷與PSD可能性之間的可能關系。研究表明，氧化蛋白質損傷與PSD的嚴重程度有關。Liu等人[46]發現卒中發病后1個月隨訪期間血清丙二醛（氧化應激生物標志物）水平與PSD嚴重程度呈正相關。根據ROC分析，血清丙二醛濃度的最佳值作為支持PSD診斷的指標為2.898nmol/mL，其敏感性和特異性分別為77.9和81.1%，升高的丙二醛高于2.898nmol/mL是PSD的獨立預測標志物。與Ashrafi等人[47]的研究結果一致。

2.6 遺傳標志物

2.6.1 許多研究認為PSD可能是由遺傳易感性引起的。對5-羥色胺轉運蛋白基因SLC6A4多態性，特別是5-HTTLPR，STin2 VNTR和rs25531的關注較多。一些研究發現PSD患者中5-羥色胺轉運蛋白轉運基因連鎖多態性區域（5-HTTLPR）基因型[48]。大多數研究表明，S/S（短等位基因）5-HTTLPR基因型是PSD患者顯著更頻繁地相比，非卒中后抑郁患者[49-51]。與PSD患者相比，LL（長等位基因）基因型在非抑郁中風后受試者中更為普遍[51]。這種規律性可以通過以下事實來解釋：S等位基因的轉錄能力低于L等位基因的轉錄能力，導致作用區域中血清素表達不良。除5-HTTLPR多態性外，SLC6A4的表達受DNA甲基化狀態的影響。Kim等人[52]發現缺血性腦梗死后2周和1年SLC6A4啟動子的高甲基化與PSD獨立相關。此外，它與卒中后1年抑郁嚴重程度的增加顯著相關。具有STin2 9/12或12/12基因型的中風患者顯示出比具有STin2 10/10基因型的個體高4倍的PSD發生風險。5-HTR2a（5-羥色胺2a受體）1438 A/A基因型與主要PSD相關，而BDNF met/met基因型與主要和次要PSD相關[52]。作者發現5-HTR2a 1438A/G和BDNF val66met多態性與主要PSD之間存在顯著關聯，而BDNF val66met多態性與（主要和次要）PSD之間存在輕微的關聯[52]。此外，Tang等人[53]在中國男性卒中后個體中，發現HTR2c基因與PSD之間存在相互作用，還發現rs12837651 T等位基因和rs2192371 G等位基因與PSD狀態顯著相關。除遺傳譜外，BDNF分泌受表觀遺傳因素的影響。在這方面，Kim等人[52]證明BDNF啟動子高甲基化與PSD的患病率，持續性和發生率獨立相關，以及卒中后1年內抑郁嚴重程度加重。實驗還觀察到microRNA在PSD發病機致中的潛在作用。這些結果應用于臨床實踐可能有助于PSD的診斷和預后。總體而言，遺傳標記即血清素轉運蛋白基因SLC6A4,5-HTR2a 1438 A/A和BDNF met/met基因型的S/S 5-HTTLPR，STin2 9/12和12/12基因型，可以反映出PSD的遺傳易感性。對于PSD的表觀遺傳因子，可以參考更高的SLC6A4啟動子和BDNF啟動子甲基化狀態。

2.6.2 近年來，小型非編碼RNA的出現成為主要的基因表達調控因子在各種疾病的病理生理學中備受關注。其中，microRNA（miRNA）是研究最多、最全面的，miRNA表達可以特定的病理途徑[54]。值得注意的是，miRNA相當穩定在細胞外液中[55]，并且存在一些miRNA在神經系統中高度表達[56]。另一個中樞神經系統（CNS）疾病的顯著優勢在于miRNA能夠穿過血腦屏障，形式為由天然存在的外泌體遞送。因此，循環miRNA作為包括PSD在內的許多疾病的診斷和預后評估的非侵入性和定量指標。大量研究已經發現miRNA與中風密切相關（miR-210，-124和140-5p等），重度抑郁癥（如let-7b，-7c，miR-1202，-124-3p）和PSD（miR-137，-92a-3p，-211和-300等）。這些證據表明循環miRNAs潛在生物標志物可以作為卒中后抑郁癥治療反應的中介。miRNA生物標志物在遲發性PSD的早期有預警作用。

2.7 其他代謝物

2.7.1 有證據表明，急性血清葡萄糖濃度升高可能是缺血性卒中后PSD的預測指標。中風后12個月的PSD評分與入院時血清葡萄糖濃度呈正相關[57]。作者也證實，高于126 mg/dL的急性葡萄糖濃度可能是PSD發生的預測因子。

2.7.2 Gu等人[58]發現卒中發病后24小時內血清尿酸水平與卒中后3個月PSD發展之間的可能關系。他們證實尿酸濃度低于239.0μmol/L且高于328.1μmol/L與PSD的發作獨立相關。尿酸的可能的抗抑郁作用可以通過其多種抗氧化劑（清除自由基和活性氧，過渡金屬的螯合，預防脂質過氧化）和抗炎作用，降低血液來解釋。血腦屏障通透性，并因此減少中樞神經組織損傷和神經元死亡。

2.7.3 膽紅素是一種強大的抗氧化劑，是血紅素碎裂途徑的最終分解代謝物。有證據表明膽紅素具有抗氧化，抗炎和細胞保作用[59]，還與卒中后抑郁相關。Gao等人[60]通過一項縱向研究，發現入院時血尿酸和膽紅素較高水平與中風后3個月內主要的PSD發生密切相關。Tang等人[61]發現高膽紅素水平與PSD相關，結果表明膽紅素水平是缺血性卒中患者抑郁風險的重要生物學標志物。但仍需需要進一步闡明膽紅素水平與PSD之間潛在的病理生理學聯系。PSD和非PSD患者急性卒中與膽紅素濃度之間存在顯著差異。PSD患者中膽紅素≥14.1μmol/L的受試者百分比顯著增加，最終的回歸分析膽紅素濃度≥14.1μmol/L仍能獨立預測PSD。可以認為PSD患者的高膽紅素濃度可能反映了初始氧化應激的強度，也表明了更高水平的感知心理壓力，從而進一步導致抑郁癥產生。

2.7.4 同型半胱氨酸（HCY）

同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫氨基酸，其與許多臨床病癥的發病機致有關。它對神經元和血管有直接毒性，可誘導DNA鏈斷裂，氧化應激和細胞凋亡[62]。HCY作為終末期腎病、癡呆、認知障礙、孤獨癥和心血管疾病的潛在和預測生物標志物的作用已得到公認。有研究報道同型半胱氨酸和抑郁相關。Li等人[62]研究顯示，入院時血清HCY水平升高與卒中后3個月的抑郁有關，與既往研究相符，提示HCY水平改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學改變。

2.7.5 ApoE脂質代謝調節

有研究表明PSD個體更有可能表現出血脂異常和血清ApoE水平異常[63]。Zhang等人[64]確定與非抑郁的卒中后患者相比，PSD受試者的外周ApoE microRNA表達降低，血清ApoE升高。與非PSD中風后個體相比，PSD組中發現較高的血清瘦素（主要由脂肪細胞產生的激素）濃度，中風后第7天和第30天血清瘦素水平升高也與PSD后期發病有關。

2.7.6 抗磷脂抗體（aPLs）水平

抗磷脂綜合征（APS）是一種系統性自身免疫疾病，其特征在于血栓形成和/或妊娠相關的并發癥。抗磷脂抗體（aPLs）包括抗磷脂酰絲氨酸（aPS）和抗心磷脂（aCL）抗體。抑郁癥的病因復雜，可涉及環境、遺傳和內在原因，或者免疫系統因素等。抑郁癥患者的抗磷脂活性增加，而抗磷脂抗體（aPLs）對卒中后抑郁（PSD）的影響機制尚不清楚，可能是自身免疫介導導致抑郁癥狀，包括細胞凋亡激活、氧化應激內皮損傷、高凝狀態、補體功能增強、小膠質細胞加速周圍攻擊等。Wang等人[65]研究顯示，缺血性卒中急性期aPS和aCL水平升高與3個月PSD的風險增加有關，提示aPLs可能在卒中后抑郁預測中起重要作用。

3 結論

綜上所述，目前仍沒有發現具有特定生物標志物用于診斷PSD，PSD患者的早發現、早治療，對于腦卒中患者的康復將有重要的影響。研究表明，PSD患者可出現多種血清學指標的改變。目前，對各種早期血清學指標預測PSD患者預后的價值及意義尚無統一認識，甚至有些觀點相反，對臨床工作者可能造成了一定的困擾。如何通過多中心研究與多種血清學指標結合，尋找到一種簡單易獲得，準確度高便于推廣的指標或方法，應用于預測PSD患者，或許是PSD領域未來研究的一個熱點。