非蛋白型糖尿病腎病的潛在機制與治療

李炳辰，張翥

（1. 河南中醫藥大學，2017級碩士研究生，河南 鄭州；2. 華中阜外醫院腎病科，河南 鄭州）

1 糖尿病及其腎臟并發癥

糖尿病（DM）是一種全身性疾病，其特征是機體不能產生胰島素或不能對其作出有效地反應[1]。1型糖尿病是由胰腺β細胞的自發性自身免疫損傷引起的，而2型糖尿病則由廣泛的外周胰島素抵抗導致[1]。由此產生的高血糖擾亂了血流動力學和代謝穩態，而這種長期不平衡的微環境狀態促使了廣泛的細胞損傷。因此，許多患者出現嚴重并發癥，其中最具破壞性的是廣泛的血管損傷[2]。鑒于腎臟對血流動力學和代謝變化高度敏感性，因而糖尿病患者容易出現腎臟并發癥。糖尿病腎病（DN）是糖尿病的重要微血管并發癥。DN的特征是蛋白尿（尿白蛋白與肌酐比值≥30mg/g）和腎小球濾過率的最終下降（eGFR＜60mL/min/1.73m2）[3]。蛋白尿作為篩查糖尿病腎病的方式目前仍有爭議，或者應僅限于腎小球病變。近年來，越來越多的DN患者出現腎功能下降而無蛋白尿的血管并發癥，稱為非蛋白尿DN（NP-DN）。本文主要介紹與NP-DN相關的潛在病理生理機制、診斷方式和治療方法。

2 糖尿病腎病的病理生理學

DN最初出現腎小球高灌注和高濾過，然后發展為微量白蛋白尿和腎小球濾過率降低。目前的指南主要使用四個標準來定義DN：腎功能下降、糖尿病視網膜病變、蛋白尿和GFR降低[4]。具體來說，“顯性腎病的特征是持續性蛋白尿（＞500毫克/24小時），其出現通常先于GFR的降低。因此，長期以來，顯著性蛋白尿被視為DN的特征”[5]。DN常通過尿檢來初步篩查，必要時進行腎活檢確診，其病情進展主要通過定期測量微量白蛋白尿、血清肌酐和計算GFR來監測[1,6]。腎活檢顯示晚期DN患者腎小球系膜細胞增生、擴張、基底膜增厚、小動脈玻璃樣變和間質纖維化。

在用于鑒別DN患者的參數中，蛋白尿的存在是反映腎小球濾過屏障損害及其預后重要因素，然而，有幾項研究表明50%以上的糖尿病患者沒有明顯的蛋白尿（＞500毫克/24小時）[7]。在意大利一項多中心研究中，在15773例有不同程度腎功能不全及心血管事件的2型糖尿病患者中，56.6%為正常白蛋白尿，30.8%為微量白蛋白尿（30至300mg/24h），12.6%為大白蛋白尿（大于300mg/24h）[8]。在某些情況下，部分患者可恢復至正常的蛋白尿水平[34-36]。例如，joslin診所進行的一項為期6年的縱向研究表明，386名有微量白蛋白尿的患者中，58%的人最終恢復至正常的蛋白尿水平[9]。

與2型糖尿病引發的DN患者相比，1型糖尿病引發的DN患者的腎小球病變更多，如腎小球基底膜厚度增加、kimmelstielwilson結節增多、DN進展更快。為描述腎功能下降和無蛋白尿的血管并發癥的DN患者，建立了一個新的分類，稱為非蛋白尿DN（NP-DN）。羅伯斯總結了最近這些研究，指出：“現有報道提出，在1型和2型糖尿病患者中，部分患者有腎功能損害而沒有明顯的蛋白尿，考慮可能因糖尿病與其他心血管危險因素相互作用導致了腎臟的加速硬化[10]。目前，隨著年齡增長，誘發反復心血管損傷的因素，如高血壓、心血管疾病和血脂異常，腎血管緊張素系統的過度抑制被認為是NP-DN的潛在機制[10]。

3 NP-DN的潛在機制

目前的研究表明，腎葉間動脈的血管阻力增加可損害腎小球和非腎小球性腎單位，并促進NP-DN的發生和發展[11]。最近的一項研究報道，在NP-DN患者中，用主動脈和肱踝動脈脈搏波速度測量的動脈僵硬度升高，這與動脈粥樣硬化、心血管事件增加以及腎功能下降密切相關[11]。因此，NP-DN患者可能存在更多的動脈粥樣硬化及血管阻力增加，從而加重了腎小球及腎小管功能結構的損傷。

對NP-DN的幾項研究發現血清尿酸水平升高，這與腎臟疾病的發展密切相關。尿酸也是一種有效的促氧化劑，并通過刺激NADPH氧化酶引起線粒體損傷[12]。高尿酸也可以通過多種機制（包括激活toll樣受體途徑）誘導內皮功能障礙并損傷血管，此外，高尿酸還可誘導腎臟炎癥、血管平滑肌細胞增殖和腎素-血管緊張素系統的激活[12]。NP-DN患者尿酸水平的長期升高可產生顯著的血管改變，損害腎功能，導致NP-DN[12]。因此，與DN患者相比，NP-DN患者較高的尿酸水平可導致更多的血管損傷。最近用于臨床治療糖尿病腎病的SGLT2抑制劑可通過增加近端小管轉運蛋白，從而提高尿酸的排泄。可設計DN和NP-DN患者服用SGLT2抑制劑進行尿酸和尿排泄的連續測量的臨床試驗，以進一步研究這一機制。

研究發現NP-DN患者存在血清腫瘤壞死因子α（TNFα）和Fas途徑的提升[13]。TNFα可通過誘導趨化因子（IFN-γ誘導蛋白-10、細胞間粘附分子-1和血管粘附分子-1）增加腎小球血管收縮和白蛋白通透性，是炎癥的關鍵介質[13]。此外，TNFα也參與了急性腎損傷和腎血管內炎癥[13]。TNFα和Fas在細胞凋亡中也起重要作用[13]。FasL-Fas系統通過激活腎細胞Fas受體在免疫和炎癥反應中誘導腎細胞凋亡。在缺血再灌注實驗中，阻斷了FasL-Fas系統的小鼠模型可減弱腎及腎小管細胞損傷[14]。因此，NP-DN中TNFα和Fas水平的升高可能是其腎臟損傷的機制之一。

4 NP-DN的診斷

對于NP-DN的診斷，目前腎臟活檢依然是最準確的方式，且能夠對患者的腎臟疾病提供一個詳細的評價。然而這項檢查的復雜性、費用、并發癥（如感染、出血）等因素限制了其更廣泛的應用。此外，腎活檢可能無法完全檢測到NP-DN和DN患者的血管變化。因此，開發安全、簡易的診斷方式對提高DN和NP-DN患者的早期診斷和治療水平至關重要。

超聲技術為DN的診斷和監測提供了新的途徑。最近的超聲技術為評估DN患者疾病不同階段的腎功能提供了一新的方法[15]。具體來說就是運用監測腎阻力指數（RRI）的方式來評估腎血管阻力，且已被證明能能夠可靠的監測及評估NP-DN和DN的病情進展[15]。例如，一項針對糖尿病患者的研究表明，在沒有明顯蛋白尿或腎動脈粥樣硬化的糖尿病患者中，RRI值升高[16]。因此，超聲為DN患者的血流動力學和形態學變化的篩查、鑒別和監測提供了一種新的有效方法。

5 NP-DN新的可能治療方案

有研究表明肝素可減少蛋白尿，改善腎小球濾過率，而不與腎素-血管緊張素-醛固酮系統相互作用[17]。在口服、肌肉注射或靜脈注射時，肝素衍生物可降低小鼠模型中的蛋白尿和改善腎功能[17]。長期低劑量舒洛地特的臨床試驗表明DN、慢性腎臟病、高血壓腎病和原發性腎小球腎炎患者的蛋白尿會有所改善且有保護腎功能的作用[17]。因此，肝素可以成為NP-DN和DN患者常規治療基礎上的一種輔助治療措施。

由于糖尿病與一些炎癥活動相關，一些抗炎藥，如己酮可可堿，已被研究用于治療DN。己酮可可堿是腫瘤壞死因子衍生物和非特異性磷酸二酯酶抑制劑。對己酮可可堿的幾項研究表明，其可延緩DN的病情進展，并有保護腎臟的作用（如C-反應蛋白和TNF-α降低并減少長期透析風險）[18]。此外，己酮可可堿能減輕DN患者腎小球硬化、系膜擴張和間質纖維化的進展[18]。己酮可可堿能夠對NP-DN患者的TNF-α和其他細胞因子水平升高及腎血管和腎小球結構的損傷起到改善作用。

6 小結

總之，蛋白尿作為篩查“糖尿病腎病”的舊理念可能不再正確，或者應該局限于腎小球病變。隨著糖尿病治療的改善這種典型性損害可能相應減少了，并可能造成了其他類型腎損害的增加，主要是血管和間質類型，通常表現為少量蛋白尿。這預示著研究非蛋白尿性腎病成為一個新的趨勢。DN與NP-DN在發病機制、診斷、治療等方面的差異有待進一步的臨床研究，并為糖尿病患者出現的血管并發癥尋找新的治療方法。