二步法肝癌切除術的臨床研究進展

周勇，胡小巧）

（重慶市涪陵中心醫院，重慶）

0 引言

肝癌屬臨床一類較常見的惡性腫瘤疾病，該癥早期癥狀并不典型，因此患者較易忽視疾病發生與進展。待癥狀顯現，病情多已呈中晚期，患者失去臨床最佳治療時機。當前，針對肝癌的治療，推薦藥物聯合手術干預，以直接瓦解病灶，實現疾病轉歸。但針對晚期巨大肝癌患者，常規切除手術臨床可行性受局限。肝癌根治術可行與否的關鍵影響因素是未來剩余肝體積（future liver remnant，FLR）的多寡。未來剩余肝體積若評估不足，既往臨床認為不可進行腫瘤切除術。隨之醫學水平的不斷進步，前人經大量理論與實踐結合，提出聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術以針對性治療巨大肝癌疾病，且臨床實踐成果顯著，可有效在短時間內改善患者FLR，為既往臨床評估不宜執行腫瘤組織切除手術的患者提供手術根治的機會，提升肝癌患者遠期生存空間，為世界肝癌患者帶去康復曙光[1]。本次研究筆者立足于ALPPS發展現狀，基于大量臨床文獻總結并作如下綜述，以期為我國相關領域學術研究提供參考價值。

1 何為ALPPS

ALPPS是近年活躍于臨床的新型肝癌根治手段。該術式的首次臨床亮相，是2007年由德國學者hans schlitt提出并實施，后經Clavien與De Santibanes正式命名為ALPPS。該術式流程主要分兩階段，第一階段即離斷擬切除肝臟腫瘤斷面肝實質，結扎擬切除肝葉門靜脈分支；第二階段為一至兩周后，聯合門靜脈結扎與肝臟離斷展開正式的腫瘤組織切除術。該術式的成功開展，可在較短時間內將患者肝臟組織催生超70%。如此一來，肝癌晚期因巨大瘤體所致的FLR局面則被較好地改善，為后期腫瘤組織的完全切除手術奠定了生理基礎。我國為肝癌高發病率國家，原發性肝癌基數大。盡管該術于臨床具備較好的FLR誘導療效，但圍術期高死亡率及并發癥發生率亦為其不可忽視的缺陷所在[2]。

2 ALPPS改善FLR的機制

經ALPPS可顯著改善肝癌晚期患者因巨大瘤體所致的FLR情況，而其相關治療機制也已成為當下臨床研究的熱門話題。筆者總結其療效機制，主要有以下兩點：（1）經手術就患體一側組織門靜脈結扎并肝臟分隔后，可致未經結扎一側組織門靜脈血循環顯著提升，剩余肝組織血流負荷提升下，進而致肝臟得以短時間內迅速再生。門靜脈結扎及肝臟分隔，予肝臟間側支循環以人工阻斷，進而促剩余肝臟組織獲充分門靜脈血；（2）經手術結扎肝臟患側門靜脈，令患側組織持續處于損傷并缺血狀態，加之肝臟分隔的手術創傷性，使組織內釋放大量促肝細胞增生的細胞因子，從而誘發組織短期再生[3-4]。

3 ALPPS臨床應用現狀

原發性肝癌多數并發肝硬化，因此較之正常肝臟，組織再生能力較弱。國際協作組[5]分別納結腸癌肝轉移者225例與原發性肝癌者35例入組研究。結果顯示，結腸癌肝轉移者代償性增生能力較之原發性肝癌者差（76%：47%）；且術后3個月內病死率，結腸癌肝轉移者較之原發性肝癌者同差（31%：7%）。上文兩項研究均指明ALPPS就原發性肝癌臨床實用價值有限，FLR改善不足，肝癌晚期原發性巨大腫瘤患者仍舊存在根治術執行的不確定性。且原發性肝癌更易肝內轉移，疾病復發問題亦不容忽視。綜上，在原發性肝癌患者的臨床治療中，ALPPS術式推廣有其局限性，一定程度解釋臨床相關研究較集中于轉移性肝癌的現象。

而隨之臨床相關領域治療水平的不斷進步，近年來包括中醫結合治療、生物治療、放療、局部消融法、TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization）等非手術治療技術被研發并獲臨床積極應用，其確切療效在一定程度上促原發性肝癌晚期患者生活質量提升。時下，一種門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）于臨床開始普及。該晚期巨大肝癌對癥二步治療法較之ALPPS在安全性上更優，因此得獲臨床廣泛關注[6]。而作為肝癌組織病灶切除術優化的輔助治療方式，該術式在優化患者預期生存時間方面是有獨到之處與科研前景的。隨之臨床針對ALPPS的持續性深入研究，近年逐漸有更多原發性肝癌患者被成功治療，相信未來ALPPS治療原發性肝癌晚期，臨床價值可期。

4 ALPPS與靶向藥物間的對比

在巨大肝癌晚期的治療指導方面，巴塞羅那肝癌分期與治療指南明確將靶向藥物作為該癥的最佳治療理念。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在肝癌系統性治療領域，將索拉菲尼納為首位一線靶向治療藥品，同時索拉菲尼亦屬迄今為止唯一一種被業界承認，可用于提升原發性肝癌疾病患者預計生存時間的靶向藥物。但筆者參閱臨床ZHANG等[7]研究文獻發現，就原發性肝癌晚期進展期患者，僅予單一索拉菲尼與二步切除術比較，手術治療患者平均存活時間為47.4個月，而單一抗癌藥物治療者平均存活時間則顯著下降，僅達10.7個月。我國原發性肝癌患者多感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）且合并有肝硬化，因此僅予此類患者抗癌藥物，臨床療效難叫人滿意。ALPPS治療雖有其弊端存在，然就時下臨床研究結果分析，最終療效仍舊較靶向藥物治療更優。

5 ALPPS與PVE的比較

時下全球范圍內，PVE二步法肝癌切除術獲臨床高度重視，受臨床廣泛關注與應用。該術式優點在于手術相較ALPPS安全性更高，且術中創傷性較小。但該術式在原發性肝癌切除術中同樣存在局限性，主要分為以下幾點：（1）不同于ALPPS術式，PVE治療肝癌晚期病癥，兩手術切除間隔時間較久，一般為一至兩個月。針對轉移性肝癌，PVE二步法聯合化療可有效抑制腫瘤惡性進展。但敏感性方面，原發性肝癌較之轉移性肝癌敏感性更低。治療間隔過長情況下可能發生等待期間疾病惡性進展，以致喪失后續手術機會。（2）PVE二部切除法術后肝臟再生能力有限，且原發性肝癌晚期患者FLR小，同時普遍合并肝硬化，病灶組織增生能力差，以致于后續切除手術受其影響，不利手術工作開展。（3）原發性肝癌較之轉移性肝癌病情進展更快，程度更嚴重，有一定幾率致肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈癌栓。同時，該手術對門靜脈右支癌栓者不適用。時下，臨床一類較新穎的研究方向在于將PVE術式與ALPPS有機結合，以發揮更佳的臨床療效。在部分或完全肝實質離斷中，將損傷較大的門靜脈結扎術以PVE代替，可有效促FLR增大，與臨床晚期肝癌治療原則相契合，手術安全性更優，前景可期[8-9]。

6 ALPPS應用于原發性肝癌的展望

（1）規范納入標準：ALPPS術式最終目的在于提升患者臨床FLR局面，以盡可能改善不同病期下患者手術耐受情況，為臨床更多肝癌切除術不耐受者提供手術治療機會。而規范ALPPS術式的納入標準就成為臨床一項重點觀察指標。臨床認為，該術僅適用于肝硬化合并癥輕中度的原發性肝癌患者。而針對臨床肝硬化重度者應當慎用。可經由纖維化評分對患者病情進行科學分級，以規范納入標準。雖然理論上ALPPS對合并肝硬化的原發性肝癌患者均可實現一定療效，且臨床安全性較佳。但至少如今來看，肝硬化輕中度患者更適宜開展此術。

（2）更精準的手術評估環節：該術治療對象多為合并嚴重腫瘤、肝硬化、肝炎等危重病人。常規手術介入治療前，或存在放化療等輔助治療手段。而患者臨床病理表現復雜，對此，更加精準規范的術前評估手段就顯得尤為必要。參閱臨床相關文獻[10]，提出經由3D可視化技術進行術前評估，相較傳統的二維影像技術，在患者術前評估方面更具準確性。良好有效的術前評估可助手術醫生更好的掌握患者疾病情況，進而對術中可能存在或潛藏的危險因素進行預判，為手術安全性提供保障，降低臨床并發癥及病死率。該術作為臨床一類對操作要求較高的術式，需行精準病情評估，以幫助臨床手術醫師更好地掌握患者肝功能等一系列指標，進而利于醫師更好地進行手術判斷，利于手術時機選擇。且隨之臨床術前評估診斷模式越來越科學化、精細化發展，手術醫師的評估手段也更具針對性，一定程度保障手術安全性提升。

（3）第一步離斷肝臟的改良：傳統ALPPS均為開放手術。且易發生一期術后腹腔粘連，影響二期手術對腫瘤組織的完全切除，增加二期手術風險與難度。對此，如何以更加安全高效的手術形式展開手術治療，就成為臨床相關領域學術研究的熱點話題。較之傳統PVE，該術最大區別在于一步手術時的“原位劈肝”。此為發揮療效的關鍵一步，亦為臨床患者相應并發癥發生的重要影響因素。隨之醫療水平的不斷進步，臨床學者開始探索原位劈肝的優化方案，主要分為以下四種方式：繞肝止血帶法、射頻消融法、微波消融法、肝臟部分離斷法。但優化后治療方案較多運用于轉移型癌癥，在原發性肝癌領域報道較少見。

（4）微創技術優化：隨之近年來微創理念的興起，人類醫學開始將腹腔鏡輔助手術模式朝向完全腹腔鏡手術過渡。腹腔鏡機器人加入臨床治療，可極大程度提升患者治療安全性，降低組織粘連，提升手術治療體驗，利于后續二步手術開展。這其中，達芬奇機器人的研發在微創領域帶動手術成功率的提升。相較傳統腹腔鏡輔助治療手段，達芬奇機器人操作更加便捷、高效，具有裸眼3d效果，可為術者提供更加精細的解剖動作，實現更好的病灶切除。部分難度系數較高的手術方式，亦可在達芬奇機器人輔助下完成。

7 小結

時下，雖然ALPPS在原發性晚期肝癌患者的治療中存在一定局限性，但其臨床優勢及科研意義同樣不可忽視。隨之臨床相關領域的不斷研究深入，越來越多先進理念被整合進晚期肝癌患者的對癥治療中，筆者有理由相應，未來ALPPS安全性的問題終將得以解決，為原發性肝癌晚期患者的治療揭開嶄新一頁。