視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療現(xiàn)狀

譚蓉，周華祥，裴利，黎琳娟，蔣怡，胡瑤

（成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都）

0 引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）是一種僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病，視力喪失的主要原因包括黃斑水腫（ME），視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注和新血管性青光眼，玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫離。ME作為常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是BRVO視力損害的重要原因。長(zhǎng)期以來(lái)，繼發(fā)于BRVO的ME的治療首選視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。最近抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是BRVO治療中最有效和最常用的治療方法，但皮質(zhì)類(lèi)固醇激素仍然是繼發(fā)于BRVO的ME治療的選擇之一。除此之外，聯(lián)合治療已經(jīng)用于探索繼發(fā)于BRVO的ME治療。現(xiàn)就上述治療分述論之。

1 格柵樣激光光凝術(shù)

在開(kāi)發(fā)抗VEGF治療之前，長(zhǎng)期以來(lái)，與BRVO相關(guān)的ME的治療首選是視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。1984年BVOS(Branch Vein Occlusion Study)[1]試驗(yàn)證實(shí)了激光光凝治療BRVO繼發(fā)ME的安全性和有效性。靜脈阻塞研究組(Branch Vein Occlusion Study Group)首次提出格柵樣激光是治療BRVO繼發(fā)ME的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。雖然有大量文獻(xiàn)報(bào)道激光光凝治療BRVO的有效性及安全性，但也有研究懷疑激光治療BRVO的療效，例如與對(duì)照組無(wú)明顯差異，導(dǎo)致周邊視野損傷、暗適應(yīng)下降，甚至有可能導(dǎo)致原有視力下降[3-4]。英國(guó)皇家眼科醫(yī)師學(xué)會(huì)的指南建議其作為一線(xiàn)治療的作用僅限于不適合或不愿接受抗VEGF治療的患者。

2 藥物治療

2.1 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素

曲安奈德（TA）被認(rèn)為是一種比較安全有效的用于治療繼發(fā)于視網(wǎng)膜血管疾病的ME的皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。它在玻璃體液中的半衰期非常短，因此需要頻繁注射，從而降低患者依從性。但是大劑量注射又與幾種眼部并發(fā)癥有關(guān)，包括眼內(nèi)壓升高，白內(nèi)障形成，眼內(nèi)炎，假性眼球炎和視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。盡管玻璃體腔內(nèi)注射TA出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性較高，但TA價(jià)格相對(duì)較低，對(duì)于無(wú)法承擔(dān)抗VEGF藥物的患者，TA提供了一種可替代的治療方案。迄今為止的臨床經(jīng)驗(yàn)表明玻璃體腔內(nèi)注射TA沒(méi)有產(chǎn)生任何進(jìn)一步的，罕見(jiàn)的，危險(xiǎn)的副作用。

持續(xù)輸送可生物降解的地塞米松（DEX）玻璃體內(nèi)植入物增加了藥物的停留時(shí)間，限制全身副作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間并減少注射次數(shù)以提高患者的依從性，從而有效的用于治療BRVO。在兩項(xiàng)相同的注冊(cè)研究（GENEVA研究）中證實(shí)了DEX在治療BRVO繼發(fā)ME方面是有效和安全的[6-7]，并且基于臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)被批準(zhǔn)用于玻璃體腔內(nèi)使用。該研究還表明單次注射DEX植入0.7mg可降低視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)并提高改善視力的速度，并且表明單次和重復(fù)DEX植入物在研究期間具有良好的安全性，第二次植入的效果與初始植入物的效果相似，但未表明再治療的最佳時(shí)間間隔。最近完成的為期6個(gè)月的BRVO（COMRADE B）的平行對(duì)照研究表明，與單劑量DEX植入物相比，每月一次使用雷珠單抗治療后最佳矯正視力的效果更好[8]。目前缺少對(duì)DEX植入物反復(fù)治療的患者的長(zhǎng)期療程的相關(guān)研究，因此DEX植入物治療的長(zhǎng)期副作用尚不明確。并且植入物中的聚合物降解可能引起毒性和對(duì)外科技術(shù)的高要求，阻礙了這些裝置系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展以用于臨床常規(guī)治療。因此，應(yīng)該進(jìn)行更多的研究用于DEX植入物的安全性，有效性，持續(xù)釋放裝置系統(tǒng)，以便更好的用于治療由BRVO引起的ME[9]。

2.2 抗VEGF藥物

雷珠單抗是第二代人源化的抗VEGF重組單克隆抗體片段，其分子量較小，能較好地透過(guò)視網(wǎng)膜屏障，其整體安全性、有效性和給藥方式已在治療AMD （年齡先關(guān)性黃斑變性）的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中被證實(shí)[10-11]。從2009年完成的BRAVO（分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞）研究證明雷珠單抗治療由BRVO引起的ME療效顯著[12]。且在之后完成的HORIZON試驗(yàn)[13]顯示在治療的第二年中BRVO患者的視力保持穩(wěn)定，但應(yīng)該個(gè)體化隨訪(fǎng)和注射次數(shù)。RETAIN研究[14]繼續(xù)跟蹤并進(jìn)行之后兩年的治療，研究結(jié)果顯示雷珠單抗的遠(yuǎn)期療效顯著，盡管有一半患者仍需要在4年后偶爾注射，但他們?nèi)员３至己玫囊曈X(jué)潛能。SHORE[15]（視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者每月注射雷珠單抗注射）旨在比較根據(jù)需要（PRN）和每月穩(wěn)定的BRVO患者每月0.5 mg雷珠單抗注射。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)BRVO的患者每月注射雷珠單抗至少7個(gè)月可以消退水腫并穩(wěn)定視力，之后轉(zhuǎn)換為PRN給藥或是繼續(xù)每月注射在第15個(gè)月的視力結(jié)果相差不大。并且該研究還表明在黃斑干燥且視力穩(wěn)定時(shí)可暫不使用雷珠單抗，在此期間應(yīng)該可以區(qū)分是是否需要持續(xù)長(zhǎng)期強(qiáng)化治療，為謹(jǐn)慎起見(jiàn)繼續(xù)每月就診和PRN治療可能需要維持1年。也有研究表明根據(jù)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究的分析，對(duì)于慢性或復(fù)發(fā)性水腫患者可能仍需要長(zhǎng)期治療[16]。但由于雷珠單抗半衰期短，往往需要重復(fù)注射以維持治療效果，在增加了治療費(fèi)用的同時(shí)，也增加了并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所以雷珠單抗對(duì)于繼發(fā)于BRVO的ME治療的遠(yuǎn)期療效有待考察。

阿柏西普是一種重組融合蛋白，可結(jié)合人VEGF-A，VEGF-B和胎盤(pán)衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）的多種同種型，在局部和系統(tǒng)上都具有良好的耐受性，耐受性通常與其他抗VEGF藥物已知耐受性特征一致，并且比貝伐單抗或雷珠單抗具有更高的親和力[17]。VIBRANT研究[18]是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了阿柏西普治療繼發(fā)于BRVO的ME具有顯著療效。這項(xiàng)研究表明24周時(shí)相較于而激光光凝術(shù)，阿柏西普表現(xiàn)出更為顯著的視覺(jué)益處。與BRAVO在6個(gè)月后繼續(xù)以PRN為基礎(chǔ)治療相反，VIBRANT將每8周跟蹤并治療12個(gè)月，結(jié)果顯示即使延遲治療也具有相似的解剖結(jié)果，但視功能沒(méi)有恢復(fù)到與最初用阿柏西普治療的水平。盡管目前有許多文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于阿柏西普治療BRVO的ME療效顯著，但目前還缺乏阿柏西普和其他抗VEGF藥物的平行對(duì)照研究，尚待進(jìn)一步論證。

貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF-A所有同種型的重組人源化單克隆抗體。一些回顧性和前瞻性病例表明，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗可提高視力，同時(shí)減少黃斑中心厚度[19-20]。來(lái)自印度的MARVEL小組[21]發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性的平行對(duì)照研究，比較貝伐單抗與雷珠單抗治療由于BRVO引起的ME，他們的研究結(jié)果表明貝伐珠單抗和雷珠單抗都可以PRN給予患者，并且都可以改善視力。CRAVE研究[22]是第一項(xiàng)比較貝伐單抗和雷珠單抗在減少繼發(fā)于BRVO的ME方面的效果的隨機(jī)、多中心研究，數(shù)據(jù)顯示兩種藥物之間沒(méi)有差異。盡管結(jié)構(gòu)與雷珠單抗相似，貝伐單抗的全身安全性仍受到質(zhì)疑，但是與雷珠單抗相比，貝伐單抗具有明顯經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，國(guó)外已超說(shuō)明書(shū)臨床運(yùn)用于繼發(fā)BRVO的ME。

康柏西普是一種我國(guó)自主研發(fā)的新型的抗VEGF重組融合蛋白，其結(jié)構(gòu)與阿柏西普具有相似性，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。我國(guó)近年來(lái)已經(jīng)開(kāi)展大量的文獻(xiàn)報(bào)道了康柏西普治療由BRVO引起ME的療效及安全性[23-24]。張菁[25]等研究表明康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療較單純激光光凝治療對(duì)BRVO繼發(fā)的ME的吸收作用明顯。與IVTA相比，康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)BRVO繼發(fā)ME的治療是安全有效的，且作用時(shí)間更長(zhǎng)、并發(fā)癥更少，更有利于后續(xù)激光光凝治療。目前有關(guān)康柏西普對(duì)于治療BRVO繼發(fā)ME的療效的研究普遍存在樣本量少，研究時(shí)間短等問(wèn)題，需要更多的多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究論證。

3 手術(shù)治療

由于解剖位置，在篩板處視網(wǎng)膜中央動(dòng)、靜脈緊鄰，且視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處動(dòng)靜脈有共同的鞘膜，動(dòng)脈硬化時(shí)，引起管壁較薄的視網(wǎng)膜靜脈受壓迫，靜脈管腔變窄，內(nèi)皮細(xì)胞水腫、增生，管腔進(jìn)一步狹窄，發(fā)生阻塞，引起黃斑水腫[26]。基于此研究設(shè)計(jì)的動(dòng)靜脈鞘膜切術(shù)主要是切開(kāi)視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處的血管外膜，解除視網(wǎng)膜靜脈的壓迫，理論上有利于視網(wǎng)膜再灌注、改善視力。1998年0stedoh 和Chades首次報(bào)道的關(guān)于動(dòng)靜脈鞘膜切開(kāi)術(shù)可能在BRVO相關(guān)的ME中提供潛在的益處[27]。手術(shù)的主要步驟是經(jīng)睫狀體平坦部行玻璃體切除，切開(kāi)在鄰近動(dòng)靜脈交叉處的外鞘膜將視網(wǎng)膜動(dòng)脈與靜脈分開(kāi)。因此，術(shù)后療效是否完全是動(dòng)靜脈鞘膜切開(kāi)術(shù)的功勞尚未可知。國(guó)外有學(xué)者發(fā)表了文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)玻璃體切割術(shù)是否聯(lián)合動(dòng)靜脈鞘膜切開(kāi)術(shù)對(duì)于治療黃斑水腫的療效沒(méi)有顯著差異[28]。目前，有關(guān)BRVO手術(shù)治療ME的結(jié)果尚無(wú)大樣本的，隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)報(bào)道發(fā)表，現(xiàn)有的文獻(xiàn)僅僅是對(duì)一些個(gè)別特定的病例報(bào)道。對(duì)于該手術(shù)治療仍需要更多的前瞻性研究，以評(píng)估這種新的手術(shù)技術(shù)能否作為常規(guī)治療推薦。

4 聯(lián)合治療

近年來(lái)已有一些小數(shù)據(jù)的臨床研究報(bào)道，聯(lián)合治療既可以降低注射次數(shù)，同時(shí)還可以達(dá)到不次于單藥治療的效果，從這方面來(lái)看聯(lián)合治療具有不錯(cuò)的研究前景。目前已經(jīng)報(bào)道的聯(lián)合治療方案包括抗VEGF藥物聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注射TA聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝、抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體腔注射TA等研究證明了聯(lián)合治療的有效性和安全性，可能導(dǎo)致更好的治療效果或降低的治療成本，并能給患者在給藥時(shí)間上提供更加靈活的選擇[29-31]。但這些研究周期普遍過(guò)短，研究樣本量普遍過(guò)少，不良反應(yīng)尚不能完全明確，長(zhǎng)期療效也未能確定，迄今為止沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明支持聯(lián)合療法作為主要治療方法。對(duì)于各種治療方法的聯(lián)合模式、劑量設(shè)計(jì)、治療順序及間隔時(shí)間，現(xiàn)今仍缺乏大樣本量、長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，故還需進(jìn)行深入的研究。

5 討論

激光光凝治療在繼發(fā)于BRVO的ME方面有技術(shù)成熟、治療成本較低的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)持續(xù)存在的彌漫性ME效果不明顯。皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物試驗(yàn)表現(xiàn)出良好的效果，與IVTA相比，地塞米松植入物試驗(yàn)顯示可以更快改善視力，并且與激光光凝具有相似的結(jié)果，但玻璃體腔內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物與眼壓增加，白內(nèi)障，眼內(nèi)炎等眼部副作用相關(guān)。抗VEGF藥物治療特別是與激光或具有可耐受安全性的觀(guān)察相比可顯著改善視力，所以目前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物是大多數(shù)BRVO病例和臨床實(shí)踐中的治療選擇。目前可獲得關(guān)于各種抗VEGF藥物療效的比較，藥劑之間的轉(zhuǎn)換和最佳長(zhǎng)期給藥方案（例如，PRN，治療和延長(zhǎng)）相關(guān)文獻(xiàn)較少。手術(shù)治療可能在特定病例中發(fā)揮作用，但證據(jù)有限。目前關(guān)于藥物與藥物療效之間的比較證據(jù)也比較有限。關(guān)于聯(lián)合治療的有力證據(jù)也很缺乏。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于長(zhǎng)期給藥策略、藥物之間的療效比較和聯(lián)合治療。需要進(jìn)一步研究的新的治療方法，例如局部治療或口服治療，以降低治療成本和注射風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)BRVO患者的長(zhǎng)期治療具有重要意義。