藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療中的研究進(jìn)展

福爾凱提·阿卜力米提，黃定

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠心病二科，新疆 烏魯木齊）

1 DCB的作用機(jī)制

DCB是半順應(yīng)性球囊，其表面涂有的抗細(xì)胞增殖藥物在球囊與血管壁接觸時(shí)釋放。目前涂層藥物主要有紫杉醇和西羅莫司，因紫杉醇有較好的親脂性及組織滲透性，很多制造商都用此作為涂層藥物。紫杉醇是一種具有很強(qiáng)的抗細(xì)胞增殖的藥物，它與微管蛋白亞基結(jié)合，對(duì)局部血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移具有強(qiáng)效的，劑量依賴性的抑制作用。對(duì)于大多數(shù)DCB推薦的膨脹時(shí)間為30-60秒，此后血管組織中的藥物濃度將趨于穩(wěn)定[1]。根據(jù)所用DCB的特點(diǎn)及其作用方式，有5%至20%的涂層藥物可被管壁吸收。在動(dòng)物模型中研究紫杉醇的最佳作用劑量過程中，使藥物劑量從1 g/mm2依次增加到9 g/mm2，發(fā)現(xiàn)在3 g/mm2時(shí)效果最佳，而在更高劑量設(shè)置組中未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的受益。此外，在高劑量組中(3×9 g/mm2)有導(dǎo)致急性血栓事件的可能[2]。使用DCB前行合理的預(yù)擴(kuò)張使抑制血管內(nèi)膜增生的作用增強(qiáng)，這可能是由于預(yù)擴(kuò)造成內(nèi)膜撕裂及夾層，使得DCB與管壁的有效接觸面積的增加，提高了藥物的吸收。因此，合理的預(yù)擴(kuò)張對(duì)DCB治療的影響成為目前研究的熱點(diǎn)。

2 DCB的臨床應(yīng)用

2.1 支架內(nèi)再狹窄

支架內(nèi)再狹窄被稱為DCB最佳的治療領(lǐng)域。DCB在人體的第一次臨床應(yīng)用就是在金屬裸支架內(nèi)再狹窄（BMS-ISR）的病變中，Scheller等人對(duì)52個(gè)BMS-ISR患者分別使用DCB及普通球囊（PB）治療，隨訪一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)在23名PB治療組中有10人（43%）再次出現(xiàn)ISR，在22名DCB治療組中有1人（5%）出現(xiàn)ISR（P=0.02）[3]。雖然DES的出現(xiàn)很大程度上降低了ISR的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有報(bào)道稱最新一代的DES將ISR的年發(fā)生率降至5%以下。但DES治療有一些缺點(diǎn)，比如需長(zhǎng)期的雙重抗血小板治療，這可能增加晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而且在植入DES后可能部分管腔沒有完全被支架所覆蓋，造成在這段管壁的藥物含量減少，為彌補(bǔ)涂層藥物的損失會(huì)增加DES表面涂層的藥物劑量，而這可能使支架絲內(nèi)皮化的時(shí)間延長(zhǎng)及程度降低。使用DCB治療ISR是最具吸引力的選擇之一，它在內(nèi)膜增生部位傳遞抗增殖藥物的同時(shí)避免了再次植入支架的可能[4]。DCB治療ISR已被證明是有效的，其1年隨訪觀察到具有與DES治療相似的臨床結(jié)局。2014年及2018年的歐洲指南已將DCB治療ISR推薦為IA級(jí)推薦[5]。并且Rittger等發(fā)現(xiàn)DCB對(duì)單層支架及多層支架（＞2個(gè)支架）內(nèi)的再狹窄治療也同樣是有效的[6]。然而最近發(fā)布的RIBS IV臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，與DCB治療DES-ISR相比，新型DES在減少心源性死亡、心肌梗死及靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生方面具有較好表現(xiàn)[7]。但這項(xiàng)研究需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間及更大的研究人群進(jìn)一步證明。

2.2 小血管病變

普遍認(rèn)為小血管病變（SVD）為血管直徑是＜ 2.8mm。在冠狀動(dòng)脈病變中SVD的治療目前仍然是一個(gè)難題，其病變特點(diǎn)較復(fù)雜，常合并分叉及鈣化病變。在SVD中植入支架后有較高的再狹窄率及不良臨床事件發(fā)生率，這可能是因?yàn)橹踩胫Ъ芎笮⊙艿男律鷥?nèi)膜的形成能力受限[8]。而在這一的背景下，DCB因其在血管內(nèi)不遺留金屬結(jié)構(gòu)，可減少的內(nèi)膜炎癥反應(yīng)及管腔異常血流，在治療SVD方面具有優(yōu)勢(shì)。PEPCAD I試驗(yàn)將SVD病變的患者分為DCB治療組及DCB+BMS治療組，在隨訪半年的冠脈造影影像中DCB組表現(xiàn)較好，且在繼續(xù)的三年隨訪中，DCB組在主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生及靶血管血運(yùn)重建（TLR）方面都表現(xiàn)出優(yōu)于DCB+BMS治療組。而此后的PICCOLETTO 試驗(yàn)證明了DES在治療SVD方面明顯優(yōu)于DCB[9]，但后來考慮此試驗(yàn)應(yīng)用的球囊的涂層方式以及操作過程中有缺陷之處，這個(gè)結(jié)果并沒有得到認(rèn)可。隨后發(fā)布的BELLO研究在經(jīng)3年隨訪后得到的結(jié)果表明，DCB及DES治療SVD在TLR方面沒有明顯差異，而在降低MACE事件發(fā)生方面DCB表現(xiàn)更佳[10]。還有一些小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究也同樣證明了在治療SVD方面相比于DES,DCB在安全性及實(shí)用性方面具有令人滿意的結(jié)果[11,12]。

2.3 大血管病變

作為小血管病變治療的補(bǔ)充，DCB對(duì)大血管病變治療的研究也隨之進(jìn)行。一般認(rèn)為大血管為管腔直徑大于2.75mm的血管。在劉義等人對(duì)120名病變血管直徑大于3.0mm且未接受過血運(yùn)重建治療的患者使用DCB治療。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)只有4人因出現(xiàn)臨床癥狀行靶血管血運(yùn)重建，而并沒有出現(xiàn)心源性死亡，靶血管梗塞及靶血管血栓形成等事件[13]。隨后的盧文杰等人的研究同樣也關(guān)注了大血管的病變的治療，同樣選擇了92名病變血管大于3.0mm的患者行DCB治療，大約8個(gè)月后復(fù)查冠脈造影后發(fā)現(xiàn)只有4例需行TLR，其中3人為靶病變的再狹窄，另1人為其他血管狹窄。并在隨訪期間并沒有出現(xiàn)心肌梗塞及心源性死亡等不良事件[14]。在治療冠脈病變方面的相關(guān)研究證明DCB與新一代DES相比明顯降低了靶病變血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并有相似的TLR的可能[15]。DCB治療大血管病變的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了它在治療冠脈病變中的可行性，為今后DCB在冠脈介入治療中更廣泛的應(yīng)用提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

2.4 分叉病變

冠狀動(dòng)脈分叉病變的治療對(duì)冠脈介入治療提出了新挑戰(zhàn)。分叉病變約占所有冠脈病變的15-20%，該病變的治療成功率低，且往往伴隨著較高的再狹窄率及合并癥的發(fā)生率[16]。根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，目前治療大多數(shù)分叉病變的主要方法是先在主支放置支架，并當(dāng)側(cè)支在普通球囊擴(kuò)張效果不佳時(shí)于側(cè)支放置支架[17]。然而觀察發(fā)現(xiàn)側(cè)支植入支架后再狹窄發(fā)生率較高，這為側(cè)支治療尋找更佳的治療方案提供了研究方向。在BIOLUX-I試驗(yàn)及DEBSIDE試驗(yàn)中，評(píng)估了在分叉病變的主支植入支架，并于側(cè)支使用DCB的治療效果。兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果都表明，在側(cè)支使用DCB相比與傳統(tǒng)治療方法可以減少遠(yuǎn)期的管腔喪失（LLL），并且降低因側(cè)支擴(kuò)張不佳導(dǎo)致再次植入支架的風(fēng)險(xiǎn)[18,19]。雖然通過相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果可以認(rèn)為DCB治療分叉病變是有效的，但還需要進(jìn)一步通過增加對(duì)照試驗(yàn)及提高樣本數(shù)量，為DCB在分叉病變中的應(yīng)用提供更有說服力的理論基礎(chǔ)。

3 DCB的雙抗治療

PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的目的是最大程度上防止支架及血管內(nèi)形成血栓，同時(shí)避免出血事件的發(fā)生。目前臨床上常使用的DAPT方案為阿司匹林腸溶片聯(lián)合P2Y抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)。指南一般推薦DES植入后DAPT治療維持12個(gè)月。與DES相比，DCB最大的優(yōu)勢(shì)之一是明顯減少了DAPT時(shí)間，這對(duì)那些因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)高而不能使用被視為金標(biāo)準(zhǔn)的DES的患者來說無疑成為一個(gè)最佳選擇。德國(guó)專家共識(shí)建議對(duì)只行DCB治療的患者使用為期4周的DAPT,在使用額外的DES或BMS的治療時(shí)DAPT可延長(zhǎng)至6到12個(gè)月[20]。甚至Cortese B等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于那些高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者DAPT的療程可減少至15天[21]。雖然大多數(shù)藥物球囊都是使用紫杉醇作為涂層藥物，但是它們使用的材料及涂層方式的不同可能會(huì)有不同的臨床結(jié)局的發(fā)生。

4 總結(jié)

DCB的在冠脈介入治療中的應(yīng)用越來越廣泛，因其在血管腔內(nèi)不添加金屬結(jié)構(gòu)的情況下對(duì)病變起到治療作用，所以DCB可能在一些不適合使用DES的病變中成為優(yōu)先選擇的對(duì)象。然而目前生物可吸收支架（BVS）的出現(xiàn)，可能會(huì)減少DCB的使用。而且由于目前DCB相關(guān)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，隨訪時(shí)間短，并且針對(duì)新一代基于西羅莫司等藥物為涂層藥物的球囊及其制作工藝方面的研究也較少，因此DCB在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療中暫不能完全取代DES,尚需更多的研究進(jìn)一步開展提供支持依據(jù)。