兒童慢性腹瀉病因研究進展

譚明佳，詹學

（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶）

1 慢性腹瀉定義

腹瀉是由多病因、多因素引起的兒科常見疾病，大便含水量增加、排便頻率增加，伴有排便費力、排便緊迫或失禁是其關鍵癥狀[1]，結合重慶醫科大學既往資料顯示在慢性腹瀉兒童中，嬰幼兒占80.1%，為主要人群[2],由于嬰兒期大便形狀及頻率個體差異性較大，同時嬰幼兒無法準確描述排便伴隨癥狀，因此需要更客觀的指標評估腹瀉的發生，比如糞便重量或體積，目前多將糞便重量大于20g/kg/d定義為腹瀉[3]。從臨床應用來看，腹瀉的存在可以通過大便模式的改變以及脫水水平和電解質異常的嚴重程度來推斷。我國將病程超過2月的腹瀉病診斷為慢性腹瀉[4]，而國外則傾向于將病程大于2周作為慢性腹瀉與急性腹瀉的分界點，不同分類方法是否存在臨床意義還需進一步研究。

2 慢性腹瀉病因及分類

腹瀉病是兒科常見疾病，其中慢性腹瀉診斷及治療時間長、誤診率較高，不當治療方案如抗生素濫用等可進一步加重病情，增加家庭及社會醫療負擔，因此，對于慢性腹瀉患兒，除給予積極對癥治療外，明確病因、治療原發病是必要的。不同年齡患兒疾病譜可表現出遷徙性，臨床表現如大便性狀、次數、與飲食的關系、脫水及電解質紊亂情況、營養情況等有一定區別。以下按不同作用機制將兒童慢性腹瀉病因分析如下。

2.1 感染

兒童處于生理性免疫功能低下期，易受病原菌侵犯，感染性腹瀉是兒童慢性腹瀉不可忽略的主要病因之一。臨床上細菌性感染以沙門菌屬31.15%、志賀菌屬24.59%、弧菌屬18.03%為主[5]，其余還有痢疾桿菌、大腸埃希菌等。其余病原菌包括輪狀病毒、巨細胞病毒、白色念珠菌、熱帶念珠菌等。寄生蟲感染包括藍氏賈第鞭毛蟲、類圓線蟲、溶組織阿米巴原蟲及血吸蟲病等[6]。若經驗性給予抗感染治療效果不佳，應警惕耐藥以及感染后菌群失調。另外治療過程中使用抗生素時間過長、或聯用抗生素會增加抗生素相關性腹瀉風險，加重腹瀉程度及時間。導致AAD的抗生素主要有三類，其中美洛西林舒巴坦使用率最高，為18.4%，其次為美洛西林、頭孢哌酮舒巴坦和阿奇霉素，均為14.5%[7]。感染后腸粘膜修復不良可致酶的缺乏及代謝紊亂，乳糖不耐受是常見表現。

2.2 食物過敏及食物不耐受

嬰幼兒在接觸致敏飲食后，因食物過敏引起消化道黏膜破壞，可引起一系列過敏反應，其中導致遷延性、慢性腹瀉的有食物蛋白誘導的腸病(food protein- induced enteropathy， FPIE)，食物蛋白誘導的小腸結腸炎綜合征(food protein- induced enterocolitis syndrome，FPIES)，食物蛋白誘導的直腸結腸炎( food protein- induced proctocolitis， FPIP)，乳糜瀉、嗜酸細胞性胃腸炎( eosinophilic gastroenteritis， EG)[8]。在歐洲，花生是最常見的過敏原。在我國，最常見的過敏原是牛奶、雞蛋、大豆。麥膠過敏性腸炎又稱乳糜瀉。正常兒童亦可因飲食不節引起慢性腹瀉。腸道吸收功能有有限的，對于碳水化合物來說，當食物的膳食淀粉高于20%超過小腸吸收限度時[9]，過多的碳水化合物會運動至結腸，并在細菌下產生短鏈脂肪酸（碳鏈長度小于6）[10]，刺激結腸運動及釋放5-HT等[11]，引起腸道水向腸腔輸送及增加電解質的分泌。隨著生活水平的提高、飲食種類更加豐富，糖醇吸收不良所致慢性腹瀉日益引起人們的重視，山梨糖醇、甘露醇和木糖醇是無糖口香糖和糖果等物質中吸收不良的非營養性甜味劑，過量攝入可能導致滲透性腹瀉。脂肪和油炸食品經常與水樣腹瀉的發病機制有關。

2.3 營養不良

嬰幼兒處于生長發育關鍵期，容易發生營養不良。鋅劑作為體內多種酶的輔基，鋅缺乏可引起腸粘膜細胞的代謝及功能障礙引起腹瀉。同時有研究表明維生素 A及其配體是上皮增生和分化的重要調節因子，可維持粘膜的完整性[12]。營養不良及鋅缺乏可影響紅細胞成熟功能及細胞膜上免疫分子的合成，以及對胸腺發育、免疫細胞成熟有不良影響， 導致免疫功能相對低下，增加感染的易感率[13]。各種病原微生物感染后導致黏膜損害、長期營養物質吸收減少、引起黏膜上皮恢復延遲、免疫系統改變、導致機體防御機能減弱， 多種因素互相影響最后導致病情遷延不愈。在腹瀉患兒中特別是營養不良者，補充鋅及維生素A對改善預后是有益的[14]。

2.4 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）、克羅恩?。?Crohn’s disease，CD）和未定型結腸炎（indeterminate colitis， IC）。臨床研究顯示小于2歲發病的IBD一級親屬發病的比例為44%，而3～16歲發病的IBD則為19%[15]，提示兒童炎癥性腸病可能具有更多的遺傳背景。其中IL-10及IL-10受體缺陷是目前熱點研究方向[16]，另外其他原發性免疫缺陷病患兒亦可出現腸道炎癥的相應癥狀，如慢性肉芽腫病、Wiskott-Aldrich綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)和X-連鎖多內分泌腺病腸病伴免疫失調綜合征( immune dysregulation， polyendocrinopathy， enteropathy， Xlinked syndrome， IPEX)、普通變異性免疫缺陷( common variable immunodeficiency， CVIDs)等均可以表現為 IBD樣表型[17]。

2.5 先天性腸病

隨著基因檢測的進步，有一部分先天性腸病的病因得以明確。根據其作用節點及機制不同，可以大致表現為直接影響腸上皮的遺傳變異、以及通過影響免疫系統的變體，從而導致上皮功能損害的變異。如：（A）上皮轉運障礙：葡萄糖半乳糖吸收不良（GGM），影響鈉葡萄糖協同轉運蛋白SLC5A1；先天性氯化物腹瀉（CCD），影響Cl/HCO3-交換劑DRA（SLC26A3）；影響Na/H+交換的先天性失鈉腹瀉（CSD）。（B）上皮酶和代謝紊亂：SI，蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏癥；LCT，乳糖酶缺乏癥；DGAT1，二?；视娃D移酶1缺乏，影響載脂蛋白B（ApoB）的降低脂蛋白血癥，影響微粒體甘油三酯轉運蛋白（MTTP）的乳脂蛋白血癥和影響 SAR1 B的乳糜微粒潴留疾病。（C）上皮細胞運輸和極性的障礙：影響肌球蛋白5b（MYO5B）和突觸融合蛋白3（STX3）的MVID，影響EPCAM的簇生腸病。（D）腸內分泌細胞的異常： PCSK1，前蛋白轉化酶激酶缺乏癥；NEUROG3，Neurogenin3缺乏癥。（E）免疫失調相關腸?。篨-連鎖凋亡抑制劑（XIAP）影響BIRC4，FOXP3，CTLA4，LRBA，影響T細胞和B細胞調節[3]。

2.6 內分泌性與腫瘤相關性疾病

胃腸道屬于人內分泌系統的一部分，自分泌、管腔分泌、旁分泌、免疫、神經和內分泌之間的相互作用可能改變細胞旁通路，影響上皮細胞功能、腸平滑肌和血運情況導致腹瀉的發生。循環激素和旁分泌激素（胺和肽）可進一步控制分泌，吸收，屏障，運動和感覺機制，黏膜的特殊成分（包括腸內分泌細胞，腸上皮細胞和免疫細胞）和微生物組與飲食中產生的其他腔內內容物以及可改變腸道功能的內源性化學物質相互作用。這些控制機制的整體通常被概括為腦腸軸[18]。5-HT對腸道分泌和結腸運輸的影響已在類癌綜合征中得到充分證實[19]，其他可能影響腸道分泌或吸收的其他生物肽還包括血管活性肽、前列腺素、胃泌素、P物質[20]、生長抑素[21]、肽YY（PYY）[22]、神經肽 Y（NPY）等，可通過刺激腸道運動、增加液體分泌等導致腹瀉。腫瘤性疾病主要有包括神經內分泌腫瘤，如神經節瘤、肥大細胞瘤、嗜鉻細胞瘤等。

2.7 腸易激綜合征

腸易激綜合征（IBS）多發于學齡期兒童。 IBS與肥大細胞數量增加和對IBS患者粘膜活檢組織提取物（包括蛋白酶）傳入神經的影響增加有關[23]。據報道，對一些IBS患兒腸粘膜活檢中發現，患者腸道粘膜中肥大細胞的浸潤增加，且有較高水平組胺或類胰蛋白酶。胰蛋白酶可能增加腸道通透性[24]，上清液中的絲氨酸蛋白酶活性可激活內臟傳入通過蛋白酶激活受體，從而導致腹瀉。另外有研究發現IBS患兒血管活性腸多肽和嘌呤能受體的粘膜表達增加[25]，可能是引起腹瀉的環節之一。

2.8 腸結構異常

在慢性腹瀉患兒中，先天性或繼發性的腸結構異常也是不可忽略的。短腸綜合征多有明確手術史，殘余小腸長度[26]、回盲瓣是否保留[27]、腸內營養引入時機、腸道代償功能情況[28]、腸道微生態環境[29]是腹瀉的程度及病程的決定性因素。小腸淋巴管擴張癥以蛋白丟失性腸病為主要表現，慢性腹瀉及低蛋白血癥是常見首發表現[30]，同時應評估有無免疫性疾病、腫瘤性疾病、結核等原發病因。

兒童慢性腹瀉病因復雜，受多種機制影響。對于慢性腹瀉的患兒應注重病史詢問，特別是飲食情況、感染史、大便形狀等。起病早、腹瀉程度重、營養不良的患兒，除給予常規對癥支持治療外，應積極尋找原發病因；對疑似先天性腹瀉患兒，早期行基因檢查可盡早協助診斷，同時可考慮行內鏡檢查及活檢評估腸絨毛、陷窩細胞、肥大細胞等情況。