淺析青蒿素類藥物在神經系統疾病中的應用

張智磊，劉美娟，李衍濱

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南；2.山東省千佛山醫院，山東 濟南）

0 引言

青蒿(Artemisia apiacea)為菊科植物黃花蒿的干燥地上部分,其性苦，辛，寒，歸肝膽經，主入陰分，苦殺蟲而寒清熱，可解暑熱，清濕熱，退潮熱，清虛熱。《本草匯言》曰“大抵諸苦寒藥多與胃氣不宜，惟青蒿芬芳清潔，氣先襲脾………以其不損胃氣故爾”，故青蒿可瀉火而不耗損陰津氣血。青蒿的化學成分主含青蒿素、青蒿酸、青蒿醇等萜類成分，及黃酮類、揮發油、香豆素類成分及豆甾醇、β 谷甾醇和棕櫚酸等[1]。

青蒿素(Artemisinin)是從復合花序植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯的一種無色針狀晶體，其分子式為C15H22O5，20 世紀70 年代中國首位諾貝爾醫學獎獲得者、共和國勛章獲得者屠呦呦帶領團隊多年從事中藥和中西藥結合研究，率先將其提取合成一種含過氧化基團結構的倍半萜內酯化合物——青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯、青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，廣泛應用于抗瘧治療[2]，并于2015 年因在抗瘧上的突出貢獻而榮獲諾貝爾醫學獎，使青蒿素再次成為研究焦點。近年來，隨著對青蒿及其衍生物藥物不斷深入的研究，相關報道已發現并證實青蒿素類化合物除了有抗瘧作用外，還具有免疫調節、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲活性、抗真菌等多種藥理作用[3]。同時該藥物在多種自身免疫性疾病中如多發性硬化(MS)[4]、自身免疫性肝炎[5]、類風濕性關節炎(RA)[6]、自身免疫性關節炎[7]、系統性紅斑狼瘡(SLE)[8]、過敏性哮喘[9]中也得到廣泛應用。本文就青蒿素類藥物在神經系統疾病應用的研究進展進行綜述，旨在為臨床應用及科研開發提供新的思路。

1 缺血性腦血管疾病

腦血管疾病是一種具有高發病率、復發率、致殘率、和死亡率的嚴重危害人類健康的疾病，目前是我國城鄉居民的首位死亡原因[10]，給家庭和社會帶來沉重的負擔。所有腦血管病中缺血性腦血管病占80%[11]，而動脈粥樣硬化性腦動脈狹窄是腦梗死的重要病因。動脈粥樣硬化性腦動脈狹窄的治療包括控制血壓、血糖、他汀類等藥物治療和顱內外動脈支架成形術、頸動脈內膜剝脫術。研究表明，對于重度顱內外動脈狹窄的患者，單純的藥物治療效果并不理想，而顱內外動脈支架植入術聯合藥物治療是一種有效的方法[12]。然而，顱內外動脈支架植入術后再狹窄是缺血性腦卒中復發的一個重要原因，也是評價術后遠期療效的重要指標[13]。

據研究統計，顱內外動脈支架植入術后再狹窄率大約為13%-32.3%[13-18]。支架植入術后再狹窄的發生主要與操作、球囊擴張、支架植入導致的血管損傷，血管壁炎性反應，支架內血栓形成有關，此外，支架的徑向支撐力、病變的長度、支架后殘余狹窄率、糖尿病等也是支架后再狹窄的獨立危險因素[10,12]。支架植入術后再狹窄的本質是血管損傷后內膜新生、增生與血管重構。當血管內皮受到損傷時可分泌大量血管活性物質和炎性細胞因子，并產生級聯反應，從而引起細胞外基質的降解、血管壁平滑肌細胞向內膜的增殖和遷移，導致支架術后再狹窄[19]。

錢磊[20]研究表明青蒿素能夠有效的抑制大鼠血管平滑肌細胞（VSMCs）增殖,并誘導大鼠血管平滑肌細胞（VSMCs）凋亡，這些結果表明青蒿素在血管再內皮化過程中的應用可能會為預防支架植入術后血管內支架再狹窄提供新的治療手段。

2 蛛網膜下腔出血

蛛網膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage，SAH）以中青年發病居多，起病突然（數秒或數分鐘內發生）。病因包括：顱內動脈瘤（是最常見的病因）、血管畸形，其它：如moyaya病、顱內腫瘤、垂體卒中、血液系統疾病、顱內靜脈系統血栓和抗凝治療并發癥等。該病的一般癥狀主要包括：（1）頭痛：動脈瘤性SAH的典型表現是突發異常劇烈頭痛；（2）腦膜刺激征：患者出現頸強直、Kerning征和Brudzinski征等腦膜刺激征，以頸強直最多見；（3）眼部癥狀：20%患者眼底可見玻璃體下片狀出血，發病1小時內即可出現，是急性顱內壓增高和眼靜脈回流受阻所致；（4）精神癥狀：約25%的患者可出現精神癥狀，如欣快、譫妄和幻覺等，常于起病后2-3周內自行消失；（5）其他癥狀：部分患者可以出現腦心綜合征、消化道出血、急性肺水腫和局限性神經功能缺損癥狀等。目前認為，SAH 的發病機制主要包括：動脈瘤、腦動靜脈畸形等，病理生理機制主要涉及腦神經血管網絡。血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)是神經血管網絡中最為重要的結構之一，它的損傷與SAH后發生的血管性腦水腫有著極為緊密的聯系。

左世倫[21]研究證實青蒿琥酯通過S1P1激活PI3K/Akt信號通路，滅活GSK-3β，穩定β-catenin，進而增加SAH后BBB緊密連接蛋白Claudin-3和Claudin-5的表達。因此青蒿琥酯緩解SAH導致的腦損傷的方式是通過維護血腦屏障完整性而減少腦水腫的。

3 重癥肌無力

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是主要由乙酰膽堿受體抗體(acetyleholine receptor antibody, AChR-Ab)介導、細胞免疫依賴、補體參與的重點累及神經-肌肉接頭處突觸后膜的獲得性自身免疫性疾病[22]。臨床主要表現為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞，活動后加重，經休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕。常見誘因有感染、手術、精神創傷、全身性疾病、過度疲勞、妊娠、分娩等。目前對于重癥肌無力的治療主要是長期應用免疫抑制劑，常伴有明顯的不良反應。

王艷君、李菲菲等研究證實青蒿素[23,24]可能是通過直接或間接降低血清R97-116抗體水平、抑制淋巴結單個核細胞（MNC）分泌干擾素γ（IFN-γ）和白細胞介素17（IL-17）促炎性因子表達，還可提高誘導性（或者適應性）調節T細胞(Treg)細胞數量，繼而上調抑制性細胞因子白細胞介素10（IL-10）、轉化生長因子β1 (TGF-β1)的表達，降低輔助性T (Th1/Th17)型細胞因子及調節Th1/ Th2/ Th17/Treg型細胞網絡平衡來改善EAMG大鼠的臨床癥狀。同時，張新欣等[25]研究表明青蒿素衍生物青蒿琥酯主要是通過下調腫瘤壞死因子α+ (TNF-α+)細胞的數量，抑制B細胞活化和降低血清中抗R97-116 IgG2a和IgG2b抗體水平來改善EAMG大鼠的病情。

4 多發性硬化

多發性硬化( multiple sclerosis，MS) 是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病。本病最常累及的部位為腦室周圍、近皮質、視神經、脊髓、腦干和小腦。主要臨床特點為病灶的空間多發性和時間多發性。其病因及發病機制尚未完全明確，可能與遺傳、免疫、炎癥、環境因素等多因素有關[26]。實驗性自身免疫性腦脊髓炎( experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE) 是目前研究MS 最常用的動物模型。

Thomé R等[27]研究發現青蒿琥酯通過抑制致病性T細胞向中樞神經系統的遷移而降低EAE的嚴重程度。羅思維等[28]研究也表明青蒿琥酯對EAE小鼠具有神經保護作用，減輕腦組織脫髓鞘情況，且作用機制可能與通過下調LC3-I、LC3-II和LC3-II/LC3-I減輕細胞自噬有關。

5 小結

本文梳理了近來青蒿素類藥物在神經系統病的研究應用，可見此類藥物的免疫調節/免疫抑制作用已經得到了大量動物實驗的證實，證明了青蒿素類藥物在神經系統疾病的治療方面將會有十分廣闊的發展前景。但是，也應看到，目前的研究多有重復，且有動物實驗多、臨床研究少、科研設計不夠嚴謹、研究不夠系統深入等問題。隨著對對青蒿素類藥物的免疫作用機理也將進入更深層次的研究，充分利用現代科學的方法與手段，加強多學科、多途徑、多指標、多環節的系統研究、綜合研究，逐步探明青蒿素類藥物在自身免疫病中的作用機制，使其發揮更大的作用。