沙塵暴顆粒物致缺血性心臟病的機制研究

馬玉貞

（甘肅省臨夏州康樂縣人民醫院 內一科，甘肅 ）

0 引言

沙塵暴是指強風把地面大量沙塵物質吹起并卷入空中，使空氣特別混濁，水平能見度小于 1千米的嚴重風沙天氣現象。沙塵暴顆粒物(particulate matter,PM)按空氣動力學直徑分為粗顆粒物PM10（≤10um）、細顆粒物PM2.5（≤2.5um）、超細顆粒物UFP（≤0.1um）[1]。PM中含有各種有毒化學物質、病菌等，因其直徑很小可穿透血氣屏障進入血液循環系統，因此目前大氣顆粒物污染不僅與呼吸系統疾病有關，而且還與心血管系統疾病的發生有關[2]。但以往研究主要集中于沙塵暴顆粒物對呼吸系統的危害，對心血管系統的危害及其機理關注較少。

1 PM與心血管系統

PM主要通過直接和間接兩種方式作用于心血管系統，包括直接進入血管、沉積在肺泡和自主神經系統的功能失調（后二者通過間接作用）[2]。同時，有研究顯示PM可增加心血管發病率和死亡率的風險[3]。并且急性和短期暴露于PM2.5可能會增加心血管疾病就診率及誘發心血管疾病的死亡[4]。且PM2.5暴露濃度每升高10ug/m3，急性缺血性冠狀動脈事件（不穩定型心絞痛和心肌梗死）的風險增加4.5%[5]。文獻報道累積PM2.5暴露對鋁冶煉廠和制造工人缺血性心臟病的發生風險更高[6]。而長期暴露于PM2.5心血管疾病死亡率為11%，非惡性呼吸系統疾病死亡率為為3%[7]。研究也提出PM2.5、PM10每升高10ug/m3，循環系統疾病死亡的超額危險度分別為0.78%、0.36%，且在溫暖季節（4月至9月）時PM對循環系統疾病死亡率的影響要遠大于寒冷季節（10月至3月），兩季節循環系統疾病死亡率比較有統計學差異[5]。可見PM對心血管系統有重要影響，需引起關注。

2 PM致病機制研究

2.1 PM致動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化作為心血管疾病的基礎病變， PM2.5可促進動脈粥樣硬化的發生和發展。從而對心血管疾病產生一定的影響。越來越多的動物實驗已證實上述結果。在載脂蛋白E(ApoE)基因敲除的小鼠模型中，長期暴露于低濃度PM2.5可產生增強動脈粥樣硬化的效應[8]。而使用高膽固醇血癥的兔模型和敲除ApoE基因的小鼠模型已經表明PM暴露促進動脈粥樣硬化，并且顆粒越小，促動脈粥樣硬化的效應越大[9]。除此之外，研究表明 PM2.5暴露與動脈粥樣硬化之間具有相關關系，通過測量頸動脈內膜中層厚度發現PM2.5和亞臨床動脈粥樣硬化之間具有正相關關系[10]。對4238名平均年齡60歲的參與者進行研究發現，胸主動脈鈣化與大氣PM2.5質量濃度呈正相關，即PM2.5每增加2.4μg/m3，胸主動脈鈣化增加18.1%[11]。因此可知PM致動脈粥樣硬化是通過多途徑共同作用產生的結果。

2.2 PM致氧化應激及炎癥反應

PM暴露后，體內活性氧（ROS）和細胞因子水平升高，促進氧化應激及炎癥反應的發生。研究結果表明，UFP通過激活c-jun氨基末端轉移酶（JNK）信號通路，誘導血管內皮細胞氧化應激的發生和應激反應基因的表達[12]。同時，PM可誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活，引起巨噬細胞內白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高，促進炎癥反應的發生[13]。而暴露于濃縮環境顆粒物（CAPs）的小鼠，其體內粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNFα、白介素-5（IL-5）、IL-6、白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、巨噬細胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）和血小板衍生生長因子-bb（PDGF-bb）等炎性細胞因子都有一定程度升高[14]。而炎性細胞因子TNF-α可直接刺激核因子-κB（NF-κB）和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激活，從而產生與動脈粥樣硬化相關的炎癥反應[15]。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長期暴露于低濃度PM2.5可使血管炎癥的效應得到加強[8]。PM誘導全身促氧化和促炎癥作用的能力在很大程度上可通過核因子E2相關因子2（Nrf2）和芳香烴受體（AhR）進行調節[16]。C反應蛋白（CRP）作為炎癥反應的重要標志物，其升高提示炎癥反應的發生。有研究發現長期暴露于PM2.5與CRP水平升高有關[17]。總之，PM介導的促氧化和促炎作用，涉及多種器官，不同細胞類型和分子介質[18]。

2.3 PM致血管內皮損傷

血管內皮損傷是心血管疾病的起始病變，很多因素都可導致血管內皮損傷，PM也是其中之一。長期暴露于PM2.5可引起動脈內皮功能下降[19]。誘導內皮功能障礙的發生[20]。也可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）引起血管內皮細胞凋亡[21]。隨著PM2.5染毒濃度的增高，血管內皮細胞的結構型一氧化氮合酶（cNOS）活力逐漸降低而減少一氧化氮（NO）分泌，但誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活力逐漸增高而增加NO分泌。最終引起急性應激反應，產生血管內皮細胞的氧化損傷作用[22]。PM的不同組分對血管內皮細胞會產生不同的損害，有機組分對血管內皮細胞的毒性作用顯著高于全顆粒物和無機組分[23]。

2.4 PM對脂質的影響

PM對脂質的影響目前國內外研究較少。研究結果表明，PM2.5可通過修飾高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），產生HDL聚集、LDL氧化和載脂蛋白-B降解效應[24]。暴露于PM的健康志愿者，其體內LDH水平下降[25]，HDL抗氧化和抗炎能力降低[26]。該發現可能作為解釋PM2.5暴露如何誘發心血管事件的潛在機制。

2.5 PM對血管舒縮功能的影響

血管舒縮功能障礙對心血管疾病也會產生一定影響，如冠狀動脈收縮可導致心肌血供不良，引起心臟缺血,主動脈強烈收縮可增加心臟后負荷，從而增加心肌耗氧量,都可致缺血性心臟病的發生和發展。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長期暴露于PM2.5可引起血管舒縮功能改變[8]，即可通過增加交感神經張力[27]，也可通過血管緊張素I受體途徑引起血管收縮[28]，從而升高血壓。短暫暴露于PM2.5，HDL氧化指數的改變量（ΔHOI）與收縮壓呈顯著的正相關關系，可短暫升高收縮壓[26]。使血壓在PM暴露后4小時升高最大，而5小時后開始降低，7到8小時降至正常[29]。另有研究發現長期暴露于PM2.5與高血壓呈正相關關系[30]。

2.6 PM引起凝血功能障礙致血栓形成

暴露于PM也可引起機體內凝血系統異常，通過激活凝血系統使機體處于高凝狀態，從而引起血栓的形成。當PM10濃度增高時，可對內源性凝血途徑產生較大的影響，促進血栓形成[31]。暴露于PM2.5和UFP的小鼠，可引起促凝血反應的發生[14]。健康志愿者暴露于PM可引起血中纖維蛋白原濃度增加[25]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，其增加促進凝血功能，最終導致血栓形成。

3 結語

綜上所述，PM通過多種方式、多種途徑對缺血性心臟病產生影響，雖然目前國內外研究已取得了一定成果，但PM致缺血性心臟病的機制目前仍不清楚，并且大量研究都是按PM的顆粒大小及暴露濃度來進行分組實驗，但PM的來源及成分不同，對血管內皮細胞的毒性作用不盡相同[32]。因此，此后的研究不僅要注重PM的濃度，更要重視PM的不同來源和組分差異對缺血性心臟病產生機制的影響。從PM的濃度、粒徑、來源、成分入手，研究某一地區PM引起人體心血管系統毒理學效應的濃度及主要成分，不僅有助于評價該地區PM污染嚴重程度，而且有助于為當地政府制定出較為合適的對人體健康有損害的某種成分及PM濃度閾值，有利于人群對PM致缺血性心臟病的認識及對自我健康的保護。