中醫藥治療COPD氣道重塑研究進展

肖振亞，余海濱

（河南中醫藥大學，河南 鄭州）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是嚴重危害人們健康的重大慢性疾病，具有患病率高、死亡率高、致殘率高、經濟負擔沉重等特點。慢性阻塞性肺疾病是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆粒或氣體導致的氣道和（或）肺泡異常引起的[1]，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、喘息、胸悶和呼吸困難，其患病率高、死亡率高、致殘率高，病程長，經濟負擔沉重，已經引起了醫學界和社會的極大關注和重視[2]。基于世界衛生組織(WHO)所提供的數據，慢性阻塞性肺疾病(COPD)將會成為死亡率第3位的疾病[3]。2015年全球疾病負擔報告（GBD2105）顯示，COPD位于腦血管疾病、缺血性心臟病之后居我國疾病死亡原因的第3位，所致死亡人數占總體死亡人數的9.7%。目前來說，慢阻肺的死亡率很高，成為前位死亡原因的疾病因素，故此加強對其研究具有重要意義[4]。

1 慢性阻塞性肺疾病是影響人類健康的重大慢性疾病，其復雜性導致治療效果較差

COPD的發病機制復雜，是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，患病率和病死率均居高不下。肺功能進行性下降，嚴重影響生活質量。病因尚不完全清楚，環境及自身因素作用影響較大。發病機制涉及較多，導致持續性氣流受到限制影響通氣功能的正常進行。目前，對COPD的治療越來越重視，近年來國際上各個國家和醫療機構組織對COPD的防治進行了深入的研究，盡管在治療方法和藥物上有了一定的發展，但是并不能阻止患者肺功能的持續下降和疾病的持續進展。近30年來COPD的患病率持續增高，致殘率和由此而引起的疾病負擔不斷上升，已經成為重大的公共衛生問題，受到了世界各國的廣泛重視。因此，提高COPD預防和治療的水平，加強對治療藥物的臨床與基礎研究，具有重要的實際意義和明顯的社會效益。

2 COPD發病機制復雜，氣道重塑是疾病持續進展的關鍵部分，是制約COPD臨床療效的關鍵病理環節之一

COPD的病因及發病機制目前仍不完全清楚，其發病原因與多種因素有關。COPD病因與慢性支氣管炎相似，可能是多種環境因素與機體自身因素長期相互作用的結果。其中引起COPD最主要的危險因素包括吸煙、空氣污染、職業粉塵和化學物質、感染因素、其他因素等,提高對COPD患者的治療效果，加強對其病因和發病機制的探討研究十分重要。通過深入研究COPD的病因及機制，找到對應治療方法和手段。

COPD發病機制與炎癥機制、氣道黏液過度分泌機制、氧化/抗氧化失衡機制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡機制、細胞凋亡/組織重構等機制有關[5]。COPD發病機制復雜，氣道重塑則是COPD病程發展中氣流阻塞的病理生理基礎，多與氣道炎癥過程相伴隨[6]。氣道重塑是COPD持續進展的關鍵部分，慢阻肺作為慢性氣道炎癥性疾病，有害氣體或有害顆粒對氣道和肺組織導致的長期慢性炎癥及氣道重構是其主要的病理特征。

目前普遍認為，慢性氣道炎癥與氣道重塑反復發生并不斷進展的損傷修復過程是導致慢阻肺患者持續氣流受限的主要原因之一。COPD氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細胞增生、基底膜增厚、氣道壁增厚、細胞外基質沉積以及氣道平滑肌細胞的增生和肥大等[7]。COPD的氣道改變不同于哮喘主要累及傳導氣道，COPD特征性的病理改變主要存在于中央氣道(氣管、支氣管以及直徑＞2mm的細支氣管)和外周氣道(直徑＜2mm的小支氣管和細支氣管)。COPD患者肺組織在小氣道區與肺泡區的基因表達模式并不相同，在氣道區主要是以修復基因表達為主，而在肺泡區則是以降解基因表達為主，兩者所處位置不同，基因表達模式也不一樣[8]。長期的不良刺激和(或)慢性炎癥導致氣道壁結構重塑、膠原含量不斷增加及瘢痕組織的形成，可引起COPD外周氣道黏膜上皮杯狀細胞增生，以后發生鱗狀化生，小氣道表現出包括細支氣管狹窄與閉塞，細支氣管扭曲以及肺泡附著處的消失現象，杯狀上皮化生、纖維化，鱗狀上皮化生，單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等細胞的浸潤，平滑肌不斷增生、纖維化，色素沉著等病理改變[9]。

慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的發生在小氣道部分(內徑＜2mm)更為明顯[10]，小氣道重塑與呼吸性和膜性細支氣管壁中纖維組織、平滑肌的增加，炎性細胞的浸潤聯系緊密。細胞外基質處于不斷代謝更新和降解重塑的動態平衡中，一旦這種平衡被打破，細胞外基質發生沉積，便會引起組織纖維變性[11]。細胞外基質的沉積主要是指膠原蛋白的沉積。細胞外基質（ECM）主要包括膠原、彈力纖維、網狀纖維、粘多糖即蛋白質復合物、膠樣無定形均勻物質等。成纖維細胞是ECM成分主要來源細胞。膠原則是ECM中最豐富的組成成分，主要是I型和Ⅲ型膠原，膠原的存在對肺功能的正常運轉十分重要[12]。ECM的合成是保護組織損傷的一個重要機制，但是過度的ECM合成則會影響氣道氣體交換，出現合成ECM過度就會加重氣道的纖維化。ECM的過度沉積稱為氣道ECM重塑，是構成氣流阻塞的重要原因。氣道上皮細胞是接觸外界的首要結構屏障，其中通過重要的上皮間質轉化（epithelialmesenchymal transition,EMT）來參與氣道的重塑[13]。在COPD氣道重塑中，小氣道平滑肌細胞增生肥大，數目顯著增多，變化突出。由于氣道損傷、慢性炎癥和刺激因素，COPD 后期，小氣道上皮細胞產生和釋放生長因子，小氣道管壁增厚，成纖維細胞數量增加，氣道上皮化生，黏液腺增生以及氣道周圍Ⅰ，Ⅲ型膠原沉積，繼而影響到氣道平滑肌和間質細胞介導纖維組織增生[14]，這些病理改變可能導致氣道壁厚度的增加，管腔狹窄[15-16]。氣道重塑是COPD持續進展的重要機制，影響COPD的治療效果，所以在治療COPD過程中改善氣道重塑十分重要。

3 COPD現階段的治療方式眾多，中醫藥治療COPD氣道重塑效果十分顯著

COPD相當于中醫的咳嗽、喘證、哮病等多種肺系疾病發展成的肺脹。中醫認為肺脹的發生多因久病肺虛，痰濁潴留，肺不斂降，氣還肺間，肺氣脹滿，復感外邪誘使病情發作或加劇。肺病日久，子盜母氣，久病及腎，可致肺、脾、腎三臟虧虛[17]。肺脾腎三臟氣化功能的失調則導致痰濁水濕內停，漸而成瘀，終至痰濁、血瘀、水飲錯雜為患。

穩定期COPD多屬本虛標實，以虛證為主，往往多兼雜血瘀和痰濕。急性加重期以實為主，穩定期以虛為主[18]。近年來的研究發現，中醫在治療COPD上具有較好的療效。中醫藥的作用機制研究較為廣泛，已經發現的機制涉及提高免疫、降低炎癥損傷、改善血流動力學、降低肺動脈高壓等方面[19]。

西藥治療中，布地奈德、噻托溴銨、茶堿、沙美特羅氟替卡松等對氣道重塑有緩解控制作用。在中醫藥治療中顯示，玉屏風散加味方可延緩COPD氣道重塑病變，其干預COPD氣道重塑的作用可能是通過調節氣道局部細胞因子基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和轉化生長因子β1(TGF-β1)表達實現的，且以高劑量效果最為明顯[20]。在臨床療效觀察中清氣化痰丸加減能夠改善患者肺功能，有效的抑制患者炎性反應、氣道重塑和血栓形成，可能是通過降低炎癥細胞因子水平，調節基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)/金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)和血漿組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)/纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)動態平衡起作用[21]。在曹登瑞進行的小青龍湯對COPD患者氣道炎癥及氣道重塑的影響實驗中得出小青龍湯可以有效降低誘導痰細胞總數、中性粒細胞比例和MMP-9水平。COPD患者接受小青龍湯治療后可以改善氣道炎癥,并有望減輕氣道重塑的癥狀[22]。張培琴等在實驗觀察參芪補肺湯對慢性阻塞性肺疾病肺氣虛證大鼠肺細胞外基膠原和纖維連接蛋白(FN)的影響中驗證了與模型組比較，參高組、參中組肺組織單位面積內膠原纖維面積和積分吸光度顯著減少(P＜0.05)；支氣管肺泡灌洗液（BALF）中纖維連接蛋白(FN)含量顯著減少(P＜0.01)。該實驗說明中藥可以減少肺組織中膠原蛋白和纖維連接蛋白(FN)的產生，減少膠原沉積，緩解改善氣道重塑[23]。劉麗[24]等人的動物實驗中表明川芎嗪能夠改善氣道壁重塑。研究發現，補肺益腎方作用于香煙熏吸聯合細菌感染制作的COPD模型大鼠，能夠改善支氣管壁增厚、抑制小氣道狹窄和減輕肺泡增厚與肺泡破裂等病理損傷[25]。

上述各種實驗和臨床治療對比表明中醫藥治療COPD效果十分顯著，已經成為治療COPD的重要部分。中醫藥治療COPD方式和途徑眾多，對COPD持續進展的重要過程氣道重塑的治療干預能夠有效緩解和治療COPD，改善氣道重塑成為治療COPD的重要部分。

4 展望

氣道重塑是COPD的重要進程，是COPD持續進展的關鍵部分。緩解氣道重塑有助于治療COPD，隨著中醫藥對COPD氣道重塑的研究不斷深入，發現了眾多的治療手段和途徑方法。相對于西藥的單一性和副作用，中醫藥的治療更具用未來性，加強中醫藥對COPD氣道重塑的治療研究，可能會為防治COPD提供新的思路，同時為臨床治療COPD提供新的理論依據和方法。