間充質干細胞來源的誘導型神經干細胞的應用前景

李琪，云升

（內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特）

0 引言

間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）來源于中胚層，為多能干細胞的一種，其廣泛存在于各種組織中，是一類具有自我更新以及多向分化能力的細胞群，它取材方便，并且來源廣泛，能夠為實驗以及臨床提供充足的細胞來源。間充質干細胞不僅可分化為成骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞等中胚層細胞，還可以跨胚層分化為外胚層的神經元、神經膠質細胞和內胚層的肝細胞等。

誘導型神經干細胞(induced Neural stem cells，iNSCs)是一類可以自我更新并且可以分化為神經元以及膠質細胞的細胞群，其還能夠釋放神經營養分子和生長因子，進而對分化后的神經元細胞具有營養保護作用，為細胞的替代治療（如顱腦腫瘤和神經系統損傷等疾病）提供理想的細胞資源。自2006年鼠胚胎纖維母細胞被誘導成為誘導型多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)以來，成體細胞的重新編程在再生醫學領域中成為有潛能和有價值的工具。利用成體干細胞—間充質干細胞誘導分化為神經干細胞，并進行移植用于神經系統損傷等疾病治療，已經成為一種新的治療思路。

神經系統的疾病是指一系列感覺運動功能及認知障礙，主要包括神經退行性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病等）、脊髓損傷、腦卒中以及外周神經損傷等疾病。在神經系統發生病變后，因為病變的神經細胞不能有效地的再生修復，從而使神經系統疾病成為致殘率以及致死率最高的疾病之一。

1 間充質干細胞的前景

間充質干細胞(MSCs)以及經其誘導所得到的神經干細胞的優勢是自行分化、自我分化的能力，其即可以分化成為神經元、星型膠質細胞及少突膠質細胞，對受損的神經進行修復；同時也可以通過誘導產生大量的細胞因子如粒細胞集落刺激因子、腦衍化神經營養因子、基質細胞衍生因子、神經膠質細胞衍化營養因子等，可以促進神經功能的恢復。誘導型神經干細胞為許多神經系統疾病治療帶來新的希望，如顱腦損傷及神經元的退行性病變（帕金森氏病，阿爾茨海默病）等疾病。雖然胚胎干細胞同樣具有多向分化以及自我分化的潛能，但有大量研究表明，胚胎干細胞具有一定的致瘤性，且定向分化效率低，同時其安全性問題的爭議亦限制其應用。因此，將間充質細胞直接誘導為神經干細胞，從而減少其致瘤性，提高分化效率已成為目前的研究熱點。

2 關于誘導型神經干細胞移植的治療機制

傳統理念認為中樞神經系統只有在胚胎期及出生后的一段時間才會產生神經元，當神經元成熟后則很難或者不能繼續分裂，各種原因造成神經元的變性壞死是永久性的，只能有膠質細胞才能代替，因此誘導型神經干細胞的發現使得神經系統疾病的治療進入新的時期。誘導型神經干細胞的移植是很多神經變性疾病與神經退行性疾病的治療新方法，除了能夠替代病變神經細胞的功能，其次神經干細胞所釋放的神經保護因子及生長因子對疾病的治療也有一定的作用。目前開展的動物實驗模型有帕金森病，亨廷頓舞蹈癥，多發性硬化，腦卒中及脊髓損傷等，以上實驗結果均顯示誘導型神經干細胞的治療有一定效果，移植后的神經干細胞依然維持自我更新以及多向分化的潛能，因此對于腦神經損傷以及脊髓損傷等這類非單一性神經細胞病變的疾病，使用誘導型神經干細胞的移植治療更加合適。

2.1 替代神經干細胞

誘導型神經干細胞在體內、體外均能成功分化為神經元以及神經膠質細胞，從而替代損傷細胞，重建神經通路，繼而達到恢復神經功能的目標。

2.2 神經營養和神經保護

移植人體內的誘導型神經干細胞在梗死區的特殊微環境作用下能夠促進神經營養因子的表達，如FGF、神經生長因子（nerve growth factor，FGF）、VEGF、BDNF等。

2.3 促進內源性神經干細胞的再生

神經干細胞廣泛分布于哺乳動物中，誘導型神經干細胞能夠促進內源性神經干細胞的增殖與分化、遷移及成熟，從而生成新的神經元及神經膠質細胞來修復受損的腦組織，促進神經系統功能的恢復和改善。

2.4 調節炎癥反應

誘導型神經干細胞有一定的炎癥調節作用，不僅可以促進血管生成，還可以提高存活率。神經干細胞分泌的內皮細胞生長因子在抑制炎癥反應以及促進神經血管新生中起到了至關重要的作用。

2.5 促進血管新生

誘導型神經干細胞可以促進腦損傷局部血管新生，增強腦學流量，恢復腦損傷區域血供，改善預后。

3 誘導型神經干細胞在神經系統疾病中的應用前景

3.1 神經變性疾病

3.1.1 帕金森病、阿爾茨海默病等變性疾病，其主要的病理特征是神經元退行性病變。帕金森病（PD）的主要病理改變是中腦的黑質、多巴胺能神經元進行性變性壞死，導致黑質-紋狀體的通路受損,從而引起多巴胺從黑質轉運到紋狀體的含量顯著下降，引起靜止性震顫、運動遲緩和肌強直，中晚期出現姿勢平衡障礙等臨床癥侯群。盡管隨著藥物治療和外科手術方法的發展，已可在相當程度上改善患者的癥狀，但不能阻止疾病進展，長期療效仍不樂觀。誘導型神經干細胞的出現為帕金森病的治療帶來了新的希望。2006年，研究人員從人胚胎分離誘導并分化出神經干細胞，繼而移植到宿主的腦內，其能夠遷移并分化為黑質多巴胺能神經元，這為帕金森病患者神經干細胞的移植治療提供了實驗依據。全面評估神經干細胞移植PD動物模型后證實，神經干細胞可以整合到黑質紋狀體通路，恢復黑質到紋狀體的投射，恢復DA 的合成及釋放，改善帕金森癥狀。但在實際應用中胚胎干細胞有一定的致瘤性，因此間充質干細胞來源的誘導型神經干細胞可以提高分化效率，從而達到治療疾病的目的。

3.1.2 阿爾茨海默病（AD），系癡呆最常見的原因之一，病程緩慢而且不可逆轉。其病理改變主要為基底節區的腦細胞廣泛死亡，乙酰膽堿化酶和乙酰膽堿含量顯著減少，腦內 β- 淀粉樣蛋白的過度累積以及腦中廣泛的神經纖維纏結等。目前傳統治療藥物物能相對減輕AD的癥狀，但均不能阻止病情的進展，因而療效有限。動物研究發現移植的神經干細胞不僅可以分化為多種類型的神經細胞來替代缺失的神經組織，同時也可以產生多種細胞因子，如腦源性神經營養因子，膠質源性神經營養因子以及神經生長因子等，并且能夠促進突觸發生、調節其可塑性，進而有效改善AD動物認知、學習與記憶功能。因此，使誘導型神經干細胞為載體的基因治療成為AD干細胞治療的新方向。

3.2 中樞神經系統損傷性疾病

當中樞神經系統遭受創傷、出血以及缺血等損傷時，會發生各種細胞的壞死和缺失，進而導致神經系統功能不全甚至喪失，嚴重危害到人類的生命健康。脊髓損傷（SCI）是多種損傷因素引發的感覺障礙以及運動障礙。其病理機制主要包括：脊髓損傷導致血-脊髓屏障遭到破壞，造成局部缺血缺氧，進而多種炎性因子到達損傷區域，觸發細胞壞死以及細胞凋亡等連鎖效應。炎性因子不僅會損傷殘存的神經細胞，同時也會造成脊髓創傷區的邊緣脊髓組織損傷。目前，藥物、手術等治療手段均不能從根本上解決神經細胞再生問題。研究發現神經干細胞移植到脊髓損傷的區域后可以進一步分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，連接脊髓斷端重建神經傳導通路，從而使損傷平面以下的感覺及運動功能得到改善。總之通過將間充質干細胞誘導為神經干細胞來直接替代丟失的神經干以及神經元，替換損傷和丟失的神經細胞，從而使中樞神經系統的損傷得以修復，發揮其相應的功能。

3.3 白質脫髓鞘性疾病

在中樞神經系統中，很多疾病都會出現原發或繼發的脫髓鞘改變，然而髓鞘的脫失會直接影響神經系統的傳導功能，進而產生一系列神經系統功能紊亂現象。誘導型神經干細胞能夠促使殘存的脫髓鞘神經纖維以及新生神經纖維形成新的髓鞘，從而使神經纖維功能保持完整。誘導型神經干細胞移植是目前多發性硬化治療比較有前景的方法，能很好的控制疾病的進展。

3.4 中樞神經系統遺傳代謝疾病

應用誘導型神經干細胞的移植來治療遺傳代謝疾病日益引起重視。溶酶體蓄積疾病是一組因基因紊亂而導致的疾病，其因缺乏激動蛋白或轉運蛋白、水解酶等導致溶酶體在細胞內蓄積。目前誘導型神經干細胞移植治療在中樞神經系統疾病中已成為神經科學領域的研究熱點，干細胞移植治療可能通過多種途徑來促進神經功能的修復。

4 誘導型神經干細胞的展望

神經組織作為一種高度分化組織，一直被認為其再生僅限于胚胎時期和出生后不久，在成年時期，受到外傷和發生某些疾病的成熟的中樞神經系統很難甚至不能進行自我修復。誘導型神經干細胞的研究及發現，打破了以往認為的成年哺乳動物神經細胞不能再生的觀念，從而使得細胞移植治療尤其是干細胞移植治療在中樞神經系統疾病中成為一種新治療策略。綜上所述，近年來已有很多研究將誘導型神經干細胞療法應用到神經系統疾病的治療中，相信隨著誘導型神經干細胞更加深入的生物學研究，神經系統疾病中的誘導型神經干細胞的作用會取得飛躍進展，同時也必將為神經系統疾病的治療帶來更多新的希望。