慢乙肝患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療前后細(xì)胞因子變化的研究現(xiàn)狀

朱艷芳，魯曉擘）

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

在HBV治療過(guò)程中，應(yīng)對(duì)可能的患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈[1]，即抗病毒停止后病毒學(xué)應(yīng)答得以持續(xù)、HBsAg消失、伴或不伴有HBsAb產(chǎn)生，且ALT恢復(fù)正常和肝臟組織學(xué)得以改善。目前臨床上可選擇的抗病毒方案是核苷類(lèi)藥物及干擾素（IFN）。周云[2]證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)療程的干擾素治療，實(shí)現(xiàn)停藥后持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率較高。很多指南已將干擾素作為治療CHB患者的一線藥物推薦Satoru H[3]。Isogawa M[4]表明肝細(xì)胞的受損與乙肝病毒沒(méi)有直接聯(lián)系，它可能是由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起的。安寶燕[5]指出干擾素具有調(diào)控免疫的效應(yīng)，抗病毒的同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。Park Y[6]研究表明某些細(xì)胞因子在干擾素治療前后的變化或許可以作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)及反映CHB的應(yīng)答效應(yīng)。潘佳[7]指出因此尋找預(yù)測(cè)干擾素療效的因素與指標(biāo)成為了治療過(guò)程中不可回避的話題，也是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

當(dāng)機(jī)體被HBV感染時(shí)，不同細(xì)胞因子作用于CD4+T細(xì)胞，分化為T(mén)h1、Th2、Th17及Treg，進(jìn)而平衡細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。一些研究顯示慢性乙型肝炎患者Th1類(lèi)細(xì)胞因子水平低于健康人，Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平高于健康人，這一觀點(diǎn)在You CR[8]的研究中得到驗(yàn)證。

1 Treg/Th17

闞延婷[9]發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照組相比CHB患者的Th17、Treg是升高的，但Treg/Th17降低，可見(jiàn)CHB患者體內(nèi)Treg/Th17也是不平衡的。Macdonald RL[10]等也認(rèn)為T(mén)reg/Th17失衡是Treg升高，其升高使細(xì)胞免疫功能對(duì)HBV的清除能力減弱，使機(jī)體處于免疫耐受階段。

2 Th1/Th2

Th1引起細(xì)胞免疫應(yīng)答（抗病毒免疫），它主要分泌IFN-γ、TNF-α、MCP-1等細(xì)胞因子；Th2則介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答,抑制細(xì)胞免疫，它主要分泌IL-1β、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子。Zhang JY[11]表明慢性乙肝發(fā)生的重要機(jī)制，可能是患者機(jī)體內(nèi)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答低下而Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答亢進(jìn)。曹振環(huán)[12]指出HBV的清除主要依賴細(xì)胞免疫，只有機(jī)體細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔，才利于乙肝病毒的清除，如此便需要升高Th1型細(xì)胞因子水平，降低Th2型細(xì)胞因子水平。Zhang Y[13]認(rèn)為干擾素其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用可以調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的表達(dá)水平，使Th1/Th2處于適宜應(yīng)答，進(jìn)而最終清除病毒。

2.1 IFN-γ

IFN-γ主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-γ能夠激活趨化因子受體，具有廣譜抗病毒作用。余佳平[14]表示經(jīng)過(guò)抗病毒治療后，CHB患者的血清IFN-γ表達(dá)水平都高于健康人。李文莉[15]發(fā)現(xiàn)慢乙肝經(jīng)干擾素治療24周后早期應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組IFN-γ水平均升高。

2.2 IL-1β

IL-1β主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。許文龍[16]表明CHB患者血清中IL-1β含量高于正常對(duì)照組。Wing K等[17]認(rèn)為IL-1β水平在乙型肝炎肝硬化患者尤其是失代償期患者體內(nèi)明顯增高，HBV慢性感染的越重，IL-1β升高越明顯。

2.3 IL-6

IL-6主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白及參與炎癥反應(yīng)。在HBV感染后，IL-6分泌增加，且促炎效應(yīng)為主。但也與一些研究報(bào)告相悖，Xing T[18]研究表明正常人體內(nèi)的IL-6較CHB患者高。

2.4 IFN-α、TNF-α、IL-8

TNF-α主要由活化的單核一巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成，是重要的炎癥因子。IL-8是趨化性細(xì)胞因子家族成員，在清除體內(nèi)感染病毒中起著重要作用，胡蓉[19]研究提示CHB患者經(jīng)干擾素治療后,TNF-α均較前減低。畢惠娟等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-8水平在干擾素治療過(guò)程中明顯下降。胡旭東等[21]表明IFN治療CHB患者后，TNF-α表達(dá)水平與肝組織炎性程度均明顯下降。

2.5 MCP-1

MCP-1主要來(lái)自單核/巨噬細(xì)胞，具有免疫作用，可以引起組織細(xì)胞損傷。Floris-Moore M[22]研究顯示在HCV和HIV等感染中MCP-1是升高的，但CHB患者的MCP-1的表達(dá)情況及其是否參與慢性乙肝的致病機(jī)制國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。樊耀昕等[23]通過(guò)檢測(cè)MCP-1在ALT＜2倍正常上限的CHB者中的表達(dá)水平后，認(rèn)為其MCP-1的表達(dá)高于健康對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 IL-10

陳小華[24]認(rèn)為IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，它能抑制Th1型細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制Th1的細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而使Th2細(xì)胞高表達(dá)，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)HBV免疫耐受，阻礙機(jī)體對(duì)H B V的清除。許文龍[14]等研究發(fā)現(xiàn)CHB患者血清中IL-10含量高于正常對(duì)照組,即Th2類(lèi)細(xì)胞功能增強(qiáng)。

2.7 IL-12P70

Goriely S[25]指出IL-12P70是由DC活化后產(chǎn)生，它可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，并促進(jìn)Th1發(fā)揮作用，這一觀點(diǎn)得到岳茂興等[26]的認(rèn)可。洪良慶等[27]發(fā)現(xiàn)當(dāng)IL-12P70濃度上升時(shí).可以引發(fā)Th1/Th2失去平衡，并使Thl型細(xì)胞因子生成增加.從而加速腎移植患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

2.8 IL-17A

Chiricozzi A等[28]解 釋：IL-17A由Th17分 泌，Th17細(xì) 胞 在宿主防御和感染性疾病的發(fā)病過(guò)程中，它分泌的細(xì)胞因子發(fā)揮了一定作用。Yang B等[29]表明IL-17A在促進(jìn)慢性HBV感染時(shí)與其他細(xì)胞因子相互作用。

2.9 IL-18

IL-18是一種Th1相關(guān)性細(xì)胞因子,具有免疫調(diào)節(jié)等作用，促進(jìn)Th2型優(yōu)勢(shì)表達(dá)向Th1型優(yōu)勢(shì)表達(dá)轉(zhuǎn)換。孫長(zhǎng)宇等發(fā)現(xiàn)IL-18可增強(qiáng)CHB患者Th1類(lèi)因子的優(yōu)勢(shì)表達(dá),促進(jìn)Th0向Th1轉(zhuǎn)化。李允亮[31]表示慢乙肝患者在干擾素治療前、治療8周后IL-18水平均顯著高于健康人組,治療24周顯著低于治療8周，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.10 IL-23

IL-23主要由樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，它是促炎性細(xì)胞因子，由IL-12p40和IL-23p19亞基組成Huang Z[32]。丁潔等[33]發(fā)現(xiàn)IL-23在正常肝臟細(xì)胞處于低表達(dá)，但CHB患者的IL-23水平明顯升高。申紅玉等[34]認(rèn)為抗病毒治療24周后IL-23的表達(dá)量降低。

2.11 IL-33

Sattlers等[35]指出IL-33是多效應(yīng)細(xì)胞因子，能多方面地調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。王敬先等[36]發(fā)現(xiàn)CHB患者的IL-33水平明顯高于對(duì)照者，VolarevicV[37]表示ALT水平異常的CHB患者的IL-33的表達(dá)明顯高于ALT正常的CHB患者，故通過(guò)檢測(cè)CHB患者的IL-33可以了解患者免疫狀態(tài)，并為患者的臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

3 總結(jié)和展望

陳新月等[38]強(qiáng)調(diào)在CHB患者在進(jìn)行抗病毒治療時(shí)不僅要考慮不同個(gè)體對(duì)治療的耐受性、安全性、經(jīng)濟(jì)承受能力，更要因地制宜地為患者制定合適的治療方案，當(dāng)干擾素治療效果不太滿意或可能臨床治愈的概率極低時(shí)，要適時(shí)暫停或者中止干擾素，杜絕無(wú)效治療，實(shí)現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上的效益最大化。綜上所述，早期測(cè)定血清IFN-1β、TNF-α等細(xì)胞因子水平，可預(yù)測(cè)抗病毒療效，并根據(jù)患者免疫狀況選擇合適的時(shí)機(jī)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行干預(yù)，盡可能在短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)較高的臨床治愈率。