雷替曲塞在結直腸癌肝轉移化療中的研究進展

秦克樂，王尋，張浩，閻雄

（重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科,重慶）

0 引言

據有關報道，在消化系統惡性腫瘤腫結直腸癌的發病率僅次于胃癌，居第二位，呈逐年上升趨勢。在過去的五年中，世界各地惡性腫瘤發病率和死亡率的統計研究表明，結直腸癌的發病率每年排名排在前三位，死亡率也位于第五位[1]。因為腸道與肝臟連接的特殊門靜脈回流系統，使肝臟成為結直腸癌遠處轉移最常見的靶器官。大約80%的結直腸癌患者會發生同時性或異時性肝轉移，其中30%的患者在進行結直腸癌根治性切除術前，患者會出現腹部彩超或CT不可見的隱匿性肝轉移。目前，患有結直腸癌肝轉移的患者可以通過手術切除肝臟轉移腫瘤達到治愈效果，但最多也只有20%的患者能夠接受結直腸癌肝轉移腫瘤切除的機會，并且其中70%的患者會有術后復發或再次轉移[2]。化療即成為結直腸癌肝轉移治療過程中的重要手段。目前用于治療結直腸癌的一線化療藥物是5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康。然而，近年來，許多研究表明，雷替曲塞的特點是副作用低、耐受性好，它正逐漸被國內外許多學者用于惡性腫瘤治療，甚至被歐洲ESMO結直腸癌指南作為使用5-氟尿嘧啶（5-FU）有心臟病風險患者的標準替換[3]。

1 雷替曲塞的作用機制

雷替曲塞是新一代具有水溶性，能特異性抑制水溶性特異性胸苷酸合成酶（TS）的藥物。TS是合成DNA必需核苷酸三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷核酸（TTP）的關鍵酶，雷替曲塞即通過抑制TS的合成來達到DNA斷裂和細胞凋亡的作用[4]。雷替曲塞是通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統被主動攝入進入細胞，然后迅速代謝成多谷氨酸化合物，這些代謝物具有更強更持久抑制TS 的作用，從而加強干擾癌細胞DNA 合成作用，提高抗腫瘤活性。雷替曲塞和5-FU比較而言，雖然兩者與腫瘤細胞結合的作用靶點均是TS，但和TS的結合位點是不同，雷替曲塞的作用靶點是TS的葉酸結合部位，5-FU的作用靶點為嘧啶結合部位[5]。

2 雷替曲塞的優勢

與5-氟尿嘧啶相比，含有雷替曲塞的化療方案是有效且簡便的。雷替曲塞活性很高，半衰期可超過150小時，而5-FU的半衰期只有5-10分鐘，雷替曲塞能夠長期維持有效血藥濃度，給藥后發揮抗腫瘤活性的效果更高[6]。同時，因為雷替曲塞的半衰期更長，可延長患者前后兩次化療的間隔時間，患者也有足夠的時間恢復身體機能，提高對藥物的耐受性。在雷替曲塞和5-氟尿嘧啶在治療晚期結直腸癌的臨床療效與毒副反應情況的對比中可以知道，雷替曲塞治療晚期結直腸癌患者的毒副作用輕，安全，具有高效低毒的有點。臨床資料顯示[7]，雷替曲塞治療晚期結直腸癌比5-FU更有效，毒副作用減輕，并且給藥時間短，使用方便。因此，對于患有晚期結直腸癌的患者，特別是對于患有潛在心臟疾病和身體狀況相對較差的老年患者而言，雷替曲塞是更好、更安全的選擇。

3 雷替曲塞在結直腸癌肝轉移化療中的應用

3.1 全身化療

在治療晚期結直腸癌的患者中，與傳統的5-FU治療方案相比，Y.LIU 等[8]在多項研究中數千名患者的樣本分析中，雖然使用雷替曲塞的化療方案和使用5-FU的化療方案在總生存時間（OS）和緩解率（RR）上無顯著差異。雷替曲塞組的骨髓抑制，肝毒性和嘔吐等不良反應的發生率高于5-FU組。對于晚期結直腸癌患者，對比含有5-FU的化療方案，基于雷替曲塞的化療可以最大限度地提高患者預后的總有效率（ORR）、部分緩解（PR）和病情穩定（SD）。當5-FU的治療方案無效或是不能被接受時，對這些患者來說，雷替曲塞是一種絕對優勢治療方案，甚至可以作為絕大部分患者的首選方案。

3.2 局部化療

雷替曲塞聯合經肝動脈化療栓塞的組合可以發揮局部化療的最大功效，它還增加了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，也延長了化療藥物在肝臟中的作用時間，是雷替曲塞在腫瘤局部保持較高血藥濃度[9]。通過動脈注射的化療藥物可以重新進入體循環并通過靜脈回流再次流入腫瘤部位，進行第二次化療[10]。因此，雷替曲塞聯合經肝動脈化療栓塞術治療結直腸癌肝轉移腫瘤的療效顯著提高。并且因為是局部用藥，全身毒副作用小。多項研究結果表明[11-13]，雷替曲塞聯合經肝動脈化療栓塞治療肝臟惡性腫瘤療效較好，是安全可靠的臨床治療方案。我們也有理由相信隨著越來越多的臨床試驗證據證明其療效，它將在臨床實踐中得到越來越廣泛的應用。

3.3 聯合化療

鑒于雷替曲塞和傳統結直腸癌化療藥物的抗癌機制和作用特征完全不同，許多學者提倡使用雷替曲塞聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案。根據這一思路，雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的一系列高質量臨床試驗已在國外進行。其結果表明，聯合用藥可以顯著提高療效，達到協同效應。Wu等[14]應用雷替曲塞聯合奧沙利鉑進行局部晚期或復發轉移性結直腸癌的多中心隨機對照臨床試驗，證實了雷替曲塞聯合奧沙利鉑的化療方案在治療晚期復發性或轉移性結直腸癌時是一種有效的姑息治療方案，其效率顯著高于傳統的5-FU聯合奧沙利鉑方法。毒性可以耐受且用藥方便；同時雷替曲塞和奧沙利鉑聯合經肝動脈化療栓塞治療結直腸癌肝轉移也達到了理想的治療效果。

4 雷替曲塞化療的不良反應

雷替曲塞在化療上的應用雖然減輕了5-FU帶來的副作用，但是化學藥物的不良反應仍是不可避免，最常見的是轉氨酶升高、白細胞減少、惡心和疼痛，嚴重程度多為輕度至中度。轉氨酶升降的水平通常在第2或第3周期達到峰值，第4個周期降至基線水平。相關文獻報道轉氨酶升高通常是無癥狀的、自限性的和可逆性的，并且與疾病本身的進展無關，它與患者化療前轉氨酶基線值、化療周期及化療間歇期等因素有關。許多試驗[15,16]未觀察到類似5-FU 的黏膜炎、心臟不良事件等發生，這也與國外Ransom等[17]觀察結果相一致，由此雷替曲塞完全對于患有心臟基礎疾病或使用5-FU后發生心臟不良事件的患者而言是最佳選擇。

5 總結

對于無法得到治愈的結直腸癌患者，治療目標是盡可能地延長生存期，部分患者可以通過手術治療，而一些肝轉移患者起初無法手術切除，但如果化療后能夠充分緩解，這些患者也有手術切除的機會。在雷替曲塞針對結直腸癌的化療給藥途徑中，不僅可以靜脈內給藥，還可以通過經肝動脈化療栓塞和腹腔灌注等各種方法來提高到達腫瘤區域的藥物濃度，從而提高抗腫瘤作用，減少化療的不良反應，提高患者的生活質量、延長生存時間。總之，在治療轉移性結直腸癌中，雷替曲塞可用作結直腸癌肝轉移化療的首選。而聯合奧沙利鉑或伊利替康有明顯的生存優勢和較高的緩解率。相比于長期應用5-FU的心臟毒性及不耐受患者，雷替曲塞是更好的選擇。我們也可以大膽預計雷替曲塞在結直腸癌肝轉移的化療中能進一步推廣應用。