心速寧膠囊的基礎(chǔ)和臨床研究概述

劉璋

（山東中醫(yī)藥大學(xué)2017級碩士研究生，山東 濟(jì)南）

0 引言

心速寧膠囊是丁書文教授在臨床診治、研究快速型心律失常疾病過程中，在黃連溫膽湯（《六因條辨》）的組方基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)辨證論治理論，現(xiàn)代病理生理學(xué)、藥理學(xué)研究成果和個人臨床經(jīng)驗造詣，創(chuàng)新性引入清熱化痰中藥和傳統(tǒng)抗瘧中藥應(yīng)用于快速型心律失常（痰熱擾心型）形成有效驗方[1]，并在多個基礎(chǔ)和臨床研究得到機(jī)制、療效證實的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代制藥工藝研制形成的復(fù)方中成藥物。于2005年被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市[2]，是首個獲得國藥準(zhǔn)字（Z20050131）治療的心悸實證（快速型心律失常）中成藥物。本文旨在總結(jié)心速寧的各項基礎(chǔ)和臨床研究成果和模式，展現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化、標(biāo)準(zhǔn)化提供科研方法和思路。

1 心速寧組方配伍及特點

心速寧處方以清熱化痰、寧心定悸為主要治法，符合中藥君臣佐使理論，方中君藥是黃連、半夏，清熱化痰；青蒿、常山、苦參、蓮子心為臣，助君藥清熱化痰解毒，清心安神；茯苓、枳實為佐藥，理氣滲濕祛痰；人參、麥冬養(yǎng)心復(fù)脈，也為佐藥；甘草為使，調(diào)和諸藥；同時黃連、半夏、常山辛開苦降，與枳實共同暢達(dá)氣機(jī)，使脈氣調(diào)達(dá)相續(xù)[3,4]。

心速寧組方選藥可歸納為以下兩個特點[1]：①從痰熱論治快速性心律失常，近年來人們生活水平提高、環(huán)境溫度升高，使人們體質(zhì)較以前發(fā)生了改變，表現(xiàn)為熱證多，寒證少，實證多，虛癥少，顯示出中醫(yī)藥靈活獨特、與時俱進(jìn)的辨證論治體系；②引入抗心律失常作用的中藥，丁書文教授在實際臨床診治過程中，結(jié)合臨床發(fā)現(xiàn)、積累經(jīng)驗，并受現(xiàn)代藥理學(xué)研究啟發(fā)，將具有抗心律失常作用的中藥選入組方，如青蒿、常山、蓮子心、苦參等。

2 心速寧膠囊的基礎(chǔ)研究

Wang等[5]通過研究心速寧膠囊對離體雄性Sprague-Dawley大鼠心臟缺血再灌注損傷的影響，還發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊具有改善缺血再灌注誘發(fā)損傷離體大鼠心臟收縮功能的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用有助于心速寧發(fā)揮抗心律失常作用。Ma等[6]應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄和pCLAMP軟件分析心速寧膠囊及其分離成分對成年Wistar大鼠離體心室肌細(xì)胞動作電位的影響，研究發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊、蓮心堿（心速寧膠囊分離成分之一）溶液均可延長離體心室肌細(xì)胞動作電位時程，顯示出Ⅲ類抗心律失常藥物特征，與心速寧膠囊相比，蓮心堿缺少延長50%動作電位時程的作用，表明通過增加心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期來抑制折返發(fā)生機(jī)制快速性心律失常的發(fā)生是心速寧膠囊多組分發(fā)揮作用的機(jī)制之一。Wang[7]等應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄和pCLAMP 10.3、Origin 9.1軟件軟件分析不同濃度心速寧膠囊溶液對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人NaV1.5和hERG通道基因成年離體wistar大鼠心室肌細(xì)胞動作電位的影響，研究發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊含有Ⅰ類、Ⅲ類抗心律失常藥物特征組分，通過阻滯鈉離子和鉀離子通道降低動作電位振幅和延長動作電位時程是心速寧膠囊多組分發(fā)揮抗心律失常作用的其中機(jī)制，該作用呈現(xiàn)出濃度依賴性，且高劑量（超過0.4g/L）未引起心律失常，顯示出良好的安全性。Wang等[8]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究心速寧膠囊多組分和多靶點協(xié)同作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞電生理主要涉及以下靶點：TNNI3，CACNA1S，SCN5A，KCNH2，KCNJ11和CALM1，NaV 1.5，CaV1.2和hERG離子通道是心速寧膠囊發(fā)揮抗心律失常的三個關(guān)鍵離子通道，此外心速寧膠囊還具有抑制心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)心臟、抗凝改善循環(huán)、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝治療糖尿病合并冠心病的作用。根據(jù)多個基礎(chǔ)研究可以證實心速寧膠囊具有Ⅰ類、Ⅲ類、Ⅳ類抗心律失常藥物作用組分，通過調(diào)節(jié)多個離子通道和非離子通道發(fā)揮抗快速性心律失常作用，還具有保護(hù)缺血心肌細(xì)胞、改善循環(huán)、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的作用，且抗心律失常西藥常見的致心律失常不良作用。

3 心速寧膠囊的臨床循證研究

苑嗣文等[3]臨床觀察應(yīng)用心速寧膠囊治療60例痰熱擾心型快速性心律失常患者前后心電圖、心功能、生化檢查前后變化，發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊可明顯減少患者早搏（房性期前收縮、室性期前收縮）頻率，對輕、中度快速性心律失常作用優(yōu)于重度心律失常，尚具有改善心功能、降低血脂水平的作用，試驗組60例患者中2例出現(xiàn)腹部不適、惡心癥狀，持續(xù)時間較短。王崇恒等[9]在聯(lián)合常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上使用心速寧膠囊治療30例病毒性心肌炎合并室性期前收縮患者，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)心速寧膠囊具有減少室性期前收縮，改善臨床癥狀的作用，治療期間未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)其它類型心律失常、肝腎功能異常變化。由楊新春、楊俊華等[10]牽頭開展的心速寧膠囊治療室性期前收縮（PVC）三臂多中心隨機(jī)對照臨床試驗（注冊號ChiCTR-TRC-14004180），納入了全國 39家醫(yī)院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的861例患者，以2：2：1的比例隨機(jī)分為心速寧組（343例），美西律組（345例），安慰劑組（173例）。心舒寧組，美西律汀組的治療PVC有效率均高于安慰劑組，心速寧組和美西律組治療PVC有效率無統(tǒng)計學(xué)差異，該項上市后再評價研究成果已于2017年發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》。經(jīng)過多個臨床研究證實心速寧膠囊對快速性心律失常（房性期前收縮、室性期前收縮）有較好的療效，尤其是由心肌缺血、病毒性心肌炎引起的心律失常，還具有降血脂作用，不良反應(yīng)較少，安全性優(yōu)于臨床抗心律失常化學(xué)藥物，尚缺乏心速寧膠囊與其他藥物間相互作用、不良反應(yīng)、對孕婦和兒童等特殊人群作用影響、適應(yīng)癥人群遠(yuǎn)期療效等必要研究。

4 心速寧膠囊研究引入產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新

產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新是合作各方以資源共享或優(yōu)勢互補(bǔ)為前提，以共同參與、共享成果、共擔(dān)風(fēng)險為準(zhǔn)則，為共同完成一項技術(shù)創(chuàng)新所達(dá)成的分工協(xié)作的契約安排，以企業(yè)為技術(shù)需求方、以大學(xué)/科研機(jī)構(gòu)為技術(shù)供給方的研發(fā)合作是主要形式[11]。心速寧膠囊作用機(jī)制研究課題組由英國生理學(xué)會主席、牛津大學(xué)心臟研究中心主任理查德·沃恩瓊斯教授擔(dān)任學(xué)術(shù)顧問，牛津大學(xué)馬玉玲博士作為課題負(fù)責(zé)人，摩美得氣血和制藥有限公司與牛津大學(xué)共建“牛津大學(xué)中醫(yī)藥研究中心”，并贊助中醫(yī)藥研究基金[12,13]。心速寧兩項臨床試驗注冊研究[14,15]，同樣是摩美得氣血和制藥有限公司與高校附屬醫(yī)院共同開展。在以上這種協(xié)同合作中不同個體存在不同利益訴求，摩美得氣血和制藥有限公司企業(yè)方得到以下目的：①獲得高校研究機(jī)構(gòu)招募患者的優(yōu)勢；②接觸高素質(zhì)研究人員和先進(jìn)研究技術(shù)；③提升公司競爭力和產(chǎn)品聲譽(yù)。高校研究人員則滿足以下需求：①獲得充足的研究經(jīng)費；②獲得學(xué)術(shù)研究成果。心速寧膠囊相關(guān)研究過程中雙方相互吸引、相互補(bǔ)充、相互支持，既充分發(fā)揮企業(yè)的主導(dǎo)地位，又有效發(fā)揮了高校科研機(jī)構(gòu)的支撐作用，大大降低產(chǎn)學(xué)研合作的成本和風(fēng)險，實現(xiàn)資源的最優(yōu)配置，提升產(chǎn)學(xué)研合作的效能，為今后中藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)、創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化探索了正確道路。

5 小結(jié)

心速寧膠囊抗心律失常作用和機(jī)制在多個基礎(chǔ)和臨床研究獲得了一定的證實，本藥通過阻滯多種離子通道（NaV1.5、CaV1.2、hERG等）、調(diào)控非離子靶點（NNI3，CACNA1S，SCN5A等）發(fā)揮抗心律失常作用，在治療快速性心律失常的同時還具有改善循環(huán)、保護(hù)心肌細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、降低血脂水平等有益作用，不良反應(yīng)較少，不同于常用臨床抗心律失常化學(xué)藥物，未見導(dǎo)致心律失常報道，具備中醫(yī)藥獨特療效特點和安全性優(yōu)勢。然而心速寧膠囊相比常用抗心律失常中成藥研究相對較少[16-19]，希望未來補(bǔ)充加強(qiáng)藥物作用機(jī)制、藥物間相互作用、規(guī)范修訂說明書、長期安全性和療效性評價等工作。心速寧膠囊的研究過程引入了產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新模式，證明了心速寧膠囊存在的作用機(jī)制和臨床療效，既提高了各自的競爭優(yōu)勢，又滿足了各自的發(fā)展需求，為學(xué)術(shù)研究和產(chǎn)業(yè)需求找到了有效結(jié)合方式，為中藥現(xiàn)代化、國際化提供了寶貴思路。