基于NEI網絡系統探討針刺治療乳腺增生研究進展*

高惠霞，郝文斌△，郭新榮，蘭 楊

1.陜西能源職業技術學院醫學院(咸陽 712000)；2.陜西中醫藥大學針灸推拿學院(咸陽 712000)；3.陜西中醫藥大學第二附屬醫院(咸陽 712000)

乳腺增生病(Mammary gland hyperplasia，MGH)是一種多發于25～45歲女性的非炎癥增生性疾病，主要是由于雌性激素過量影響下出現病理性增生、乳腺組織不完全復原所產生的結構紊亂[1-2]。MGH的發病率占育齡婦女的40%上下，是女性同胞最多見的乳房疾病，其發病率近年呈明顯上升趨勢，并出現低齡化趨勢[3]。本病雖屬良性病變，但其發病遵循“正常-單純性增生-非典型增生-原位癌-浸潤性癌”的發展模式，癌變率約為2%～4%[4]。Dupont等[5]報道，將良性乳腺疾病分為非增生性病變、無非典型增生性病變、非典型增生性病變，前者與乳腺腫瘤的發生無必然聯系，但后兩者演化成乳腺腫瘤的可能性較高。London等[6]也論證了伴不典型增生絕經前婦女其患乳腺腫瘤的概率會大幅提高。近年，隨著女性社會地位的不斷提高，學習、工作壓力也隨之不斷嚴重，MGH的產生有了明顯的增加趨勢，極大的影響了女性同胞的身心健康，已受到醫學界高度重視[7]。現代醫學治療MGH暫無特效治療方法[8]，多根據激素紊亂理論，運用相應抗激素藥物治療，療效不確切、難鞏固，更會進一步干擾體內激素水平[9]。而針刺治療MGH有著獨特的優點，其近、遠期療效較好，且無毒副作用。近年，針灸治療MGH的文獻報告較多，總有效率可達90%以上[10]。MGH病因尚未研究明確，多從免疫、內分泌系統失衡探究針灸治療該病的機理，隨著 NEI網絡系統(神經-內分泌-免疫系統)推出和全面運用，已有醫家提出針灸治療病癥和 NEI網絡系統調節聯系密切[11]，故從NEI網絡角度系統來研究電針治療MGH的機制，有望取得更進一步地進展。

1 針灸治療乳腺增生病機制的探究現狀

當前面向針灸治療本病的機理探究仍有很多不足，多從針刺能夠調節內分泌、免疫功能紊亂等方面研究，同時認為與神經系統的紊亂有一定關系。

1.1 針刺調整內分泌系統的探究現狀 作為人體多類內分泌激素作用的重要靶點，乳腺在性腺軸和各類內分泌激素的協同影響下，表現出成長、發育、成熟、泌乳的全流程生理改變。乳腺增生發生主要因雌二醇分泌絕對或相對過高、孕酮水平相對較低，是內分泌系統共同作用的結果。大量文獻證明針灸是通過調整內分泌系統對乳腺增生起治療作用。楊繼軍等[12]的研究表明針刺可以減弱雌二醇與其受體的結合，從而有效降低由于E2含量紊亂所產生的乳腺管增生。龔東方等[13]通過研究表明，針刺在降低E2含量的同時，對其受體ER也產生了相應的調整作用。趙嫻等[14]通過實驗研究也論證了針灸能夠削弱乳腺增生大鼠垂體卵泡刺激素同催乳素的含量同時提升黃體生成素的含量。荊榮霞等[15]通過觀察圍刺配合電針對MGH大鼠血清激素水平和乳腺組織形態、ER表達的影響，說明了針灸能夠改變MGH大鼠體內E2與P的比值，同時其催乳素的水平也出現降低。通過以上的文獻都說明了針刺可以通過調節內分泌系統而治療MGH。

1.2 針刺調節免疫系統的研究進展 胸腺(Thymus)的主要功能是分泌胸腺激素及激素類物質，是人體十分重要的免疫器官。Thymus是T淋巴細胞分化、成熟的場所，而T淋巴細胞又是機體免疫以及整個淋巴器官發展不可或缺的重要物質。T淋巴細胞作為性激素的重要靶器官，E2、P分泌紊亂可造成機體免疫系統的一系列改變，包括免疫調節功能的紊亂以及免疫削弱，導致免疫功能減弱，無法清除相應的病變細胞而造成本病的發生；正常機體內CD3+(T輔助) CD4+(T抑制) 細胞保持相對平衡的水平，各淋巴細胞亞群相互作用，從而保持著相對正常的免疫機能；張衛華等[16]通過分析針灸對實驗性MGH模型大鼠血清白介素2以及腫瘤壞死因子α的改變，論證了針灸能夠增加乳腺增生大鼠白介素2的水平同時削減腫瘤壞死因子α的含量從而使大鼠的免疫機能得以提高,進一步促使大鼠乳腺組織的復舊。王孟琳等[17]通過觀察針刺對MGH大鼠乳腺組織中P16蛋白表達水平的影響，說明P16做為一種CDK4 /6劑，針灸能夠明顯降低其在MGH大鼠中的表達，從而阻止乳腺的非典型增生,也防止了乳腺增生組織惡變的傾向。 鞠大宏等[18]通過實驗論證了針灸能夠通過抵御雌二醇所導致的細胞免疫功能的抑制，從而實現維持自身免疫機能的作用。說明針刺可以通過調節免疫系統治療MGH。

1.3 針刺調節神經系統的研究進展 乳腺組織的神經源自二至六肋間神經的控制，神經細胞對其效應器肌肉細胞所產生的影響是通過產生肌肉營養物質而實現的，其中各營養物質又有著相互影響又相互共存的復雜關系[19]。乳腺增生組織中含大量的膽堿能神經纖維，根據相關的文獻分析，神經纖維對MGH亦產生了相應的推動作用。例如：已有研究證實[20]切斷相應的肋間神經后乳腺組織中雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)mRNA含量顯著下降，并且與模型組在雌激素受體以及孕激素受體的mRNA表達層面具有明顯差別。因此神經纖維可通產生某些相應的物質從而不斷地調整被支配組織的內在代謝活動并造成持久的結構生化和生理的改變。

2 針刺調節NEI網絡的研究進展及發展趨勢

針灸治療該病多從免疫、內分泌系統失衡角度探究其機理，隨著 NEI網絡系統(神經-內分泌-免疫系統)全面運用，已有醫家提出針灸治療病癥和 NEI網絡系統調節聯系密切。

2.1 針灸調節NEI網絡的研究進展 NEI網絡學說是由貝塞多夫斯基格通過研究論證于上世紀70年代提出的，其核心是指NEI網絡為機體高維度整體調節機構，能夠調和機體內各大系統，是機體內存在的自穩態調節系統。當前探究亦提出： 作為一種協調的龐大的大系統，生物體是由大量的網絡系統互相溝通，結合形成，而不是單純的系統的組合[21]。

近年的研究發現針灸治療疾病與NEI復雜網絡調控關系密切。如：蔡玉穎[22]通過檢測電針經穴對腦缺血再灌注損傷后大鼠的神經功能、免疫細胞因子、CRF、AcTH、GR、TGF-mRNA的影響，證明了電針經穴對腦缺血再灌注損傷后大鼠腦的改善作用主要是由于改善了內分泌相關激素、免疫細胞因子以及相關神經功能的狀態,從而實現了多通路、多靶點調整腦缺血再灌注后NEI網絡功能的紊亂。王文靖[23]通過研究提出了一條針刺鎮痛的內分泌免疫神經調整通路，即針刺不僅通過作用于神經通路使相關痛閾提升，而且也造成了機體免疫以及內分泌功能的一系改變，這些改變又再反作用于神經功能，從而形成一條對人體痛閾具有調節作用的通路。鞠大宏[24]通過對針刺鎮痛的神經內分泌免疫調節環路的實驗研究發現電針正常大鼠，在其痛閾提高的同時，其血漿內β-END 的水平也顯著提高，而其垂體內的β-END 水平降低，而將垂體摘除后，鎮痛作用產生了極大幅度地減弱.其結合大量相關研究，亦提出了存在著一條針刺鎮痛的內分泌免疫神經調整通路。陳波等[25]利用大數據分析方法與技術，探討了基于 NEI 網絡響應系統的針刺潛在治療病癥及方案。周靈通等[26]亦從經絡角度分析了骨質疏松癥與NEI 網絡調控作用的關系。

同時從NEI網絡研究針灸也符合中醫針灸學科的特點。中醫針灸學注重整體觀點，強調整體與局部、宏觀與微觀的統一性。經絡“內屬于府臟，外絡于肢節”(《靈樞·九針十二原》)，連接上下、貫通內外、協調全身，作為調節機體功能的系統，能動地把身體各臟腑、器官與肌表整合為一個完整體。張燕華[27]等提出經絡系統與人體的內分泌系統、免疫系統、神經系統有著密切的關聯，其與NEI網絡系統在更深的水平上產生了一個新的結構體系——經絡-神經-內分泌免疫網絡，在這個結構系統中，各個子系統都擁有其獨立的通道、結構和作用，同時各個子系統又溝通交融，產生新的更深水平的通道、結構和作用，且相互影響、相互作用，從而出現特定的物質和信號，并通過一定的運輸方式達到一定的靶點，產生特定的功能.在這一結構體系中，腧穴是信號的反應和接收點，經絡系統主要起傳送和輸布信號的作用，神經系統是其運輸信號的中樞，內分泌系統具有物質交換、信號整合的功能，而免疫系統則作為針灸作用的效應組織、器官起著調整信號反饋的作用。

2.2 針灸調節NEI網絡的發展趨勢 MGH常受情緒影響，近年隨著女性同胞競爭意識的加強，情緒變化的增大，以及生活學習壓力增加等。這些精神壓力等負面情感提高了女性乳腺增生的發病率，其主要是通過內分泌、免疫、植物神經系統等中介作用的功能，影響了雌孕激素的相對穩定以及性腺軸的作用而實現的[28]。同時由于負面情感，能夠使下丘腦多巴胺(DA)水平降低，導致對PRL抑制因子(PIF)的抑制能力降低而使得PRL釋放增加。而神經系統作用的異常，又可導致甲狀腺激素(TH)的大量生成，影響垂體產生生長激素(Growth hormone，GH)。當 GH 分泌異常時，與生長激素受體(Growth hormone receptor，GHR)結合誘導GHR分泌。乳腺上皮細胞增殖指數在生長激素不斷影響下明顯提高[29]。

胸腺是受到交感、副交感神經以及膈神經控制的內分泌和免疫器官。研究已發現，雖然集聚于胸腺的神經隨著動物的不同種屬而有所不同， 但都接受迷走神經的控制。已有實驗證明，胸腺是由發生于延髓的迷走神經背核、穎核等核團的迷走神經纖維所控制的，同時受到網狀系統傳入沖動的影響，與高級中樞間產生多突觸關聯。

多數學者提出，副交感神經激動能夠提高免疫能力，而交感神經則相反。免疫組織和器官接受交感神經、副交感神經和肽能神經纖維的控制，已有學者通過各種檢驗方法在疫細胞胞內或膜上找出多種激素、神經遞質等的特殊性受體。例如：集聚于鼠類及人類胸腺內雌二醇的受體，能夠被定位在胸腺網狀或上皮細胞中；胸腺中含有膽堿能受體、五羥色胺受體等。

根據最新的《自然-醫學》(Nature Medicine)(2014年2月23日)的一項研究報告：采用一種針灸形式發送小強度電流通過迷走神經或其他神經，是否能減輕敗血癥小鼠體內的炎癥和器官損傷，結果發現針灸能夠通過刺激腎上腺分泌多巴胺而起到積極的抗炎作用，延長了小鼠的壽命。這一研究顯示了針灸能夠調控迷走神經功能、影響腎上腺功能、增強DA分泌，進而影響了免疫系統。這恰好是針灸通過NEI發揮療效的有力證據，因此，我們完全有理由設想，乳腺增生病的發病機制是NEI網絡在維護機體內環境平衡中的相互失調、是關鍵分子、關鍵物質相互調節的紊亂。而針刺是通過調節NEI網絡系統的關鍵物質，激活NEI信號網絡，多途徑、多系統、多靶點發揮作用，使增生的乳腺組織趨于恢復。

3 小 結

乳腺增生病(MGH)是女性最常見的一種非炎癥增生性乳房疾病，近年隨著女性同胞競爭意識的加強，情緒變化的增大，以及生活學習壓力增加等女性乳腺增生的發病率逐年提高。現代醫學多運用相應抗激素類藥物治療，但效果往往不明確、難鞏固，更有可能造成人體內激素的失衡。而針刺治療MGH有著綠色、經濟、安全等明顯的優勢，相關文獻報告較多，臨床效果明確。療效肯定，總有效率在90%以上。通過對目前大量的針灸治療乳腺增生機制的研究表明，針灸治療作用明確，一定程度上揭示了部分治療機理，但是存在多數研究僅以神經、內分泌、免疫系統的某些指標為觀察對象，缺乏從NEI網絡的整體把握和系統性，導致基礎研究向臨床轉化仍然不足、影響因子較高的國際論文未見報道等問題。分析其原因可能主要為：①針刺治療MGH的基礎研究多集中在性激素方面，或者單獨的免疫方面、神經方面，但忽略了從神經-免疫-內分泌系統整體進行研究；②基于當前探究多集中于“干預-效應”兩點間單純的線性關聯，忽視了針灸作為龐雜影響造成的整體網絡調整的探究。而NEI網絡作為機體高維度整體調整機構，完成了對人體各系統的整合，是機體內存在的自穩態調節系統。從NEI網絡研究針灸符合中醫針灸學科重視整體觀念，強調整體與局部、宏觀與微觀統一性的特點，近年研究發現針灸治療疾病與NEI網絡調控關系密切，因此通過NEI網絡系統整體全面的探討針刺治療乳腺增生的機制有望取得更進一步的進展。