基于腸道菌群理論針灸抗抑郁機制研究進展

郭小軒,王瓏,鄒偉,程倩

(1.黑龍江中醫藥大學,哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院,哈爾濱 150040)

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)主要包括核心癥狀、心理癥狀群和軀體癥狀群,是由各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征,且與其處境不相稱[1]。目前世界十大疾病中,MDD名列第四位,是臨床常見疾病之一[2]。根據腦腸軸理論,腸道菌群可以間接參與中樞神經系統的調控,與大腦有雙向通信功能。腸道菌群可通過免疫、內分泌及迷走神經等途徑影響中樞神經系統,實現菌-腸-腦雙向調節,影響大腦功能和行為[3],菌群紊亂則會誘發抑郁癥。而通過調整腸道菌群達到動態平衡,可以恢復正常的神經傳導,降低免疫炎性反應,促進中樞神經系統功能的恢復,從而達到治療抑郁癥的目的。針灸治療抑郁癥在臨床上取得了明顯的療效,對于恢復腸道菌群動態平衡有臨床治療效果,但具體作用機制尚未完全清楚。因此,本文基于腦腸軸理論,探討針灸通過調整腸道菌群,治療MDD機制做如下綜述。

1 腸道菌群與腦腸軸理論

在腸道菌群作用的研究過程中,發現胃腸道微生物環境對大腦具有調控作用[4-6],并證實了其在認知精神類疾病中的重要地位。為解釋胃腸道菌群與大腦之間的關系,腦腸軸理論應運而生,其基本構成包括中樞神經系統、自主神經系統和腸道內神經系統[7]。腸道菌群是構成腸道環境的關鍵角色,其與大腦之間的溝通途徑已經得到研究證明,包括迷走神經、腸道激素信號、免疫系統、色氨酸代謝以及短鏈脂肪酸代謝等[8]。從炎癥反應角度分析,大腦通過中樞神經系統信號分子和免疫神經網絡,間接影響腸道菌群來改變腸道微生態環境,反之腸道微生物則通過引起腸黏膜屏障通透性變化,激活免疫細胞釋放炎癥因子,作用于迷走神經系統引起腸神經系統調節異常,從而進一步影響中樞神經功能,引發疾病[9]。從內分泌角度分析,腸道內通過感應受體識別腸道內營養及微生態環境,促進腸道內分泌細胞分泌不同類型的腦腸肽,調控機體的飲食行為、代謝及腸道活動等生理功能[10-11]。

此外,腸道內存在的內分泌細胞可調節腎上腺酮、促腎上腺皮質激素等激素水平作用于下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)軸[12],引起HPA軸功能亢進而導致抑郁,同時會引起5-羥色胺(5-HT)水平下降。5-HT最初在小腸黏膜的嗜鉻細胞分離,調節胃腸道運動和分泌功能[13-15],之后在中樞神經系統發現也存在 5-HT,是腦腸軸理論中的重要神經遞質之一。

2 腸道菌群失調與MDD的相關性

根據實驗結果得知,MDD患者腸道菌群與健康人腸道菌群在多樣性、不同菌群的豐度和所占百分比上有明顯差異[16]。MDD患者腸道菌群以擬桿菌、產堿菌科、伯克氏菌目、β-變形菌綱、幽門螺旋桿菌等條件致病菌為主,而健康人腸道菌群則以厚壁菌門、雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌為優勢菌[17-18]?？瓶舜髮WKelly JR等[4]發現將MDD患者的糞便菌群移植到菌群缺乏的小鼠體內,可引起小鼠的抑郁行為和生理特征,包括快感缺乏癥和焦慮樣行為,以及色氨酸代謝的改變,表明腸道菌群可能在MDD特征的形成中起著因果作用。MDD的病因病機十分復雜,其中神經內分泌及免疫炎性反應在整個發病過程中有重要的作用,而腸道菌群可以通過腦腸軸的作用影響腦神經的內分泌系統和炎性因子受體活性,從而加重或改善抑郁癥。

2.1 腸道菌群對MDD的神經內分泌的影響

5-HT作為腦腸肽的一種,在對胃腸運動起到調節作用的過程中,分泌和結合受體是其發揮作用的重要程序。有動物實驗發現,腸道菌群紊亂會影響色氨酸的代謝,而色氨酸是5-HT的前體[19]。現代研究認為5-HT功能低下是 MDD發生的基礎[20],還會導致胃腸運動異常[21],引發腸道內環境的紊亂,如此惡性循環,加重抑郁癥狀。還有動物實驗發現,丁酸梭菌對不可預測的輕度應激誘導的抑郁樣行為有治療作用,其抗抑郁的作用來源于通過腦腸軸刺激腸道胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌、激活大腦胰高血糖素樣肽受體,增加了5-HT和腦源性神經營養因子的分泌[22]。

2.2 腸道菌群與MDD的免疫系統變化

有研究認為,腸道菌群紊亂時可以通過調節單核細胞向大腦的轉運,激活外周免疫引起炎癥反應,激活小膠質細胞和 HPA軸;而小膠質細胞是大腦中促炎因子的重要來源,HPA軸的激活與MDD發病有密切的關系,因此促進了 MDD的發生[23-24]。表明腸道菌群的整體情況在MDD的發生發展過程中有著重要的作用。

3 針灸通過調控腸道菌群治療MDD的可行性

腸道菌群可以通過介導神經內分泌系統和免疫炎性反應,加重或減輕MDD癥狀,對MDD患者有較為明顯的影響。在臨床上,針灸治療MDD的療效已獲得廣泛的認可,且針灸對于腸道疾病、腸道菌群的穩定性都有較為明顯的治療效果。因此,推測針灸可調節腸道菌群,以達到恢復優勢菌群、減少致病菌的效果,得以穩定腸道內環境、減少免疫炎性反應,從而有利于MDD患者的恢復,為臨床預防、治療抑郁癥提供一個新靶點和方向。

3.1 中醫學理論

MDD屬于中醫學“郁證”“百合病”的范疇,最早關于本病的論述見于《素問·六元正紀大論》有關五氣之郁的論述。明代虞摶《醫學正傳·郁證》首先采用郁證這一病證名稱?？梢娭嗅t對于郁證的治療歷史悠久,針灸治療郁證也在臨床中積累了豐富的經驗。通過對文獻的總結歸納發現,針灸治療取穴多取手足陽明經,即胃經及大腸經,其原因可總結為以下幾點。

在經絡循行上,《靈樞·脈經》載:“胃足陽明之脈,起于鼻,交頞中……過客主人,循發際,至額顱;上絡頭項,合諸經之氣”“大腸手陽明之脈……從缺盆上頸,貫頰,入下齒中;還出挾口,交人中——左之右,右之左,上挾鼻孔?！笨梢娛肿汴柮鹘浥c頭部的關聯較為緊密。另外心主神明,與情志關系密切,《靈樞·經別》:“足陽明之正……上通于心上循咽出于口,上頞顱,還系目系,合于陽明也?！蔽附浲ㄓ谛臍?與神志相關。

在經絡主病上,《靈樞·經脈》:“是動則病……病至則惡人與火,聞木聲則惕然而驚,心欲動,獨閉戶塞牖而處。甚則欲上高而歌,棄衣而走,賁向腹脹,是為骭厥?！庇秩纭夺樉拇蟪伞份d:“腹(?)心悶意凄愴,惡人惡火惡燈光,耳聞響動心中惕,鼻衄唇喎瘧又傷,棄衣驟步身中熱。”可見足陽明胃經所主疾病中包含神志類疾病。

臨床治療腦部疾病常用通腑法治療。胃腸道不通則腑氣不通、濁氣不降、糟粕不傳、氣機郁結,導致腑實之證而有神機失用的癥狀,臨床常用大承氣湯、調胃承氣湯等來通腑和胃,升清降濁,可以恢復氣機調達,清神醒腦。另外,《素問·血氣形志》:“陽明常多氣多血;刺陽明出血氣?！笨梢婈柮鹘洖槿須庋獏R聚之經,《素問·陰陽應象大論》:“六經為川,腸胃為海?！闭{節全身氣血均可刺于陽明,以求陰陽調和,氣機通暢。

綜上所述,手陽明大腸經和足陽明胃經是治療MDD有效且常用的經脈。現代研究表明,腸道菌群與胃腸道功能關系密切,其穩定有賴于胃腸功能的正常運作,而針灸對調節脾胃、腸道調節效果明顯,故認為針灸可以恢復腸道優勢菌群,穩定腸道內環境。

3.2 現代研究

3.2.1 針灸治療MDD有明確的效果

目前,MDD的治療除了常規精神類藥物,針灸療法在臨床應用中也有明顯的效果。經過大量臨床研究證明,針灸對于抑郁癥的不同階段、不同的心理和軀體癥狀如失眠、焦慮、驚恐、食欲下降等癥狀都有良好的治療作用。Chan YY等[25]通過系統回顧和元分析表明針刺聯合抗抑郁藥物治療效果是優于單純使用藥物的。Li M等[26]發現,針灸組患者漢密爾頓抑郁量表、臨床整體印象量表評價與氟西汀組沒有明顯差異,根據抗抑郁藥物副反應量表評價表明,針灸的不良反應明顯低于氟西汀,且在患者心理癥狀方面有更好的療效。

3.2.2 針灸通過調節腸道菌群可能成為治療抑郁癥的新靶點

3.2.2.1 針灸對腸道菌群的影響

針灸治療胃腸道疾病在臨床上被廣泛地應用。胃腸道常見疾病如腹瀉、功能性消化不良、腸易激綜合征等都是針灸治療的優勢病種,各項研究也充分證明針灸對于調節胃腸運動及分泌有良好的效果[27-29]。

針灸對于腸道菌群具有調節作用。王樹東等[30]實驗發現溫和灸關元穴可有效升高腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌兩種厭氧菌的菌群數量;灸天樞穴可有效升高腸道中腸桿菌、腸球菌兩種需氧菌的菌群數量,可見溫和灸不同穴位可以選擇性地調整菌群數量,調節腸道微生物群的比例,從而使腸道菌群恢復正常水平。實驗證明,針灸可以通過刺激不同的穴位調整腸道內環境、增加有益菌數量、恢復優勢菌群、減少致病菌數量,達到腸道菌群正常的動態平衡[31]。

針灸對于腦腸軸也具有調節作用。腦腸軸是大腦通過中樞神經系統、腸神經系統、腸道內分泌、HPA軸等與腸道雙向聯系的神經-內分泌-免疫網絡[32]。因此腦腸軸變化也會引起菌群結構的變化[33-34],失調的腸道菌群可激發炎性反應,使腸道黏膜通透性發生改變,通過腸神經系統傳導、內分泌系統變化、炎性因子、細胞因子等方式影響中樞神經系統從而加重MDD癥狀,再反饋到腸道、微生物群,循環往復。針灸可以調節腦腸軸的各個環節,阻斷此惡性循環。

3.2.2.2 針灸對腸道神經內分泌的影響

腸道細菌調節腸道中的內分泌細胞產生神經活性物質(腦腸肽)是腦腸軸的上行通路[35]。腦腸肽是存在于腦組織和胃腸道的一種調節肽,主要負責調控消化道的蠕動、激素的分泌與吸收、調控血流量等[36]。經研究發現針灸對腦腸肽有激活和釋放作用,可以促進胃部受損的黏膜修復、治療功能性胃腸病[37-38]。針刺足三里穴可以增加功能性消化不良小鼠的食量、體質量,可以加速胃的排空速度,改善胃腸動力,還可以改善腦腸肽Ghrelin、膽囊收縮素含量[39];針刺大鼠關元、下巨虛穴有抗焦慮作用,機制可能與上調杏仁核區胃動素及十二指腸段胃動素受體水平相關[40]。

HPA軸也是腸道菌群與大腦中樞系統相互作用的渠道之一,經大量研究表明,HPA軸功能過度活躍與抑郁癥的病情嚴重程度相關[41-42]。HPA軸釋放的遞質主要分為肽類遞質(如腦啡肽、降壓素、P物質等)和單胺類遞質(多巴胺、去甲腎上腺素、5-HT等)[43]。抑郁癥發生時,HPA軸、腎上腺皮質功能亢進,糖皮質激素分泌增加,同時導致5-HT水平下降。與此同時,腸神經系統也可以合成釋放多種神經遞質如組胺、5-HT、P物質、一氧化氮等,這些物質在腦腸軸中發揮傳導作用,誘發腸道感覺、運動功能紊亂和中樞神經系統疾病[44]。經大量試驗證明,針灸可以調節下丘腦室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素的表達,對 HPA軸功能及其神經遞質釋放水平有改善作用[45-48]。

3.2.2.3 針灸對免疫炎性反應的影響

大量研究表明,MDD發病與免疫系統之間存在相互作用[49-51],針灸對免疫系統的調節是其治療疾病的關鍵[52-55]。有動物實驗發現,針刺可以有效地刺激天然免疫細胞因子白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-7、IL-18、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和適應性免疫細胞因子 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17,減輕炎癥反應[56]。術后引起的炎癥反應中,T細胞亞群CD3、CD4水平降低,IL-1降低、IL-6水平升高,通過電針治療可以加快各免疫因子恢復正常水平的速度[57]。針灸既可以減少炎性因子,又可以抑制炎性因子激活核因子κ B信號通路轉導的活化通路,發揮抗炎作用。研究表明,通過針刺干預肥胖大鼠,其腦組織和腸道的炎性因子IL-6、IL-10、TNF-α及Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)4蛋白分布顯著降低,MyD88基因表達量逐步恢復,通過腦腸軸來調節肥胖的慢性炎性反應,調控TLR4/MyD88信號通路,恢復腸道菌群再平衡[58-59]。

腸道條件致病菌是腸道發生炎性反應的原因之一,如幽門螺桿菌感染引起的消化性潰瘍,可出現胃黏膜炎癥[60],影響胃腸道的運動及功能,破壞腸道菌群的動態平衡。而有益菌可以起到抗炎的作用,如雙歧桿菌屬的成員,通常是嬰兒腸道在母乳喂養期間最豐富的細菌,能夠減弱促炎信號或誘導抗炎細胞因子釋放[61-63]。因此認為,針灸可以通過調節腸道菌群、降低炎性反應,達到治療抑郁癥的目的。

綜上所述,根據中醫學理論,針灸取陽明經穴可調節胃腸道功能,治療神志類疾病;根據腦腸軸理論,針灸可能調整腸道神經內分泌系統和腸道菌群介導的免疫反應,達到治療MDD的目的。

4 小結和展望

抑郁癥給人們的生活帶來極大痛苦,是多年來臨床研究的重點。針灸在臨床應用上已積累了大量的治療經驗,對抑郁癥有明確的治療作用。綜上可見,針灸可以通過多角度、多層次的協調作用于腸道菌群、腦腸軸,通過免疫、內分泌及迷走神經等途徑間接參與中樞神經系統的調控,實現菌-腸-腦雙向調節,恢復正常的神經傳導,降低免疫炎性反應,恢復腸道內環境再平衡及正常的神經功能,對抑郁癥起到治療作用。針灸療法在臨床應用中患者接受程度較好,相對于西藥治療表現出良好的依從性,對疾病的治療有積極的作用。

綜上所述,針灸作為中醫學的重要組成部分,對疾病的治療具有多重的效果,作為抑郁癥的有效療法,有著扎實的古代典籍記載及現代理論依據,可為臨床上治療抑郁癥提高療效提供參考。但針灸調節腸道微生物群的具體作用機制尚未明確,需要進一步的深入研究,可以在針灸的整體作用、腧穴的特異性、腧穴配伍以及不同干預方法等方面進行更深入的探索。