影像組學在胃腫瘤診療中的應用進展

蔡一奇，施明明，許利斌，陳孝冬，章巍騰，胡暢遠，朱冠保，王鵬飛

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 胃腸外科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 胃腸外科，浙江 溫州 325027）

胃腫瘤是全球常見的消化道腫瘤，胃惡性腫瘤在我國的腫瘤發病率中居第2位，病死率居第3位[1-3]。術前精準的影像學檢查能夠準確地評估胃腫瘤的良惡性及腫瘤疾病的分期，協助臨床醫師制定個體化精準的治療方案。經典的醫學影像技術主要依靠上消化道造影、超聲胃鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等圖像中的形態學特征來鑒別胃腫瘤的良惡性及分期，由于存在醫師經驗的個體差異，因此在報告的結果上存在一定的主觀性。隨著醫學診斷技術的不斷發展，人們對腫瘤的診療模式逐漸向精準醫療過渡，傳統的影像信息已經不能夠完全適應精準醫學的發展，需要探索和開發更系統、更全面和更精準化的圖像診斷技術，自此影像組學（Radiomics）應運而生。在此，筆者對影像組學在胃腫瘤診療方面的臨床研究現狀進行綜合分析并進行客觀地評價，為今后影像組學在胃腫瘤診療中的應用提供研究思路。

1 影像組學概念的提出

影像組學這個概念最早由荷蘭學者Philippe Lambin于2012年首次提出，指的是基于患者的影像圖像通過高通量提取大量有關疾病的影像學特征，將醫學圖像轉換成可獲取的高維數據，從而能夠量化疾病的影像學信息，通過分析和利用計算機軟件挖掘成像參數來預測患者的特定結果[4]。應用于輔助診斷、腫瘤預測、治療方案選擇等領域發展個體化、精準化的治療方式，在惡性腫瘤的分期、良性腫瘤危險因素的分級，腫瘤分子生物分型、腫瘤患者個體化治療方案的判斷和評估預后等方面表現出巨大的潛在優勢，是目前乃至未來臨床影像學和生物信息學研究的熱點[5]。

2 胃腫瘤影像組學的研究流程

影像組學的流程主要分為：對原始影像圖像的獲取、感興趣區域（region of interest，ROI）的勾畫、定量特征的提取和量化、人工智能模型的建立及數據分析和臨床輔助決策的應用[6]。其核心步驟是提取高維特征數據，定量分析ROI的屬性（見圖1）。

圖1 與胃腫瘤相關的影像組學的流程

2.1 數據采集 胃腫瘤影像組學目前主要以CT、MR及PET等為媒介，獲取優質的影像圖像作為原始資料，構建成影像學資料庫。由于胃為消化道的空腔臟器，不像肝臟、胰腺、肺結節這樣的實質性結構，加之胃存在蠕動波，其臟器邊界存在動態性，因此，在行影像學檢查前，需要作充足的準備（例如：在行全腹CT前，需要口服發泡劑、普利卡因等藥物，使得胃蠕動減慢，使胃擴張，充分顯示胃壁結構），以得到較高質量的影像學圖像資料[7]。同時，在采集胃腫瘤影像圖像時應盡可能采用同種類型的設備，使前后對比具有相同的影像圖像的層厚、像素等參數[5，8]。因此，影像組學對圖像的品質以及標準化、統一化也提出了較高的要求。

2.2 圖像分割 指分割、提取ROI圖像（比如圖像中的胃腫瘤或癌癥區域），其精確分割是獲取準確特征值的前提，是后續圖像處理的關鍵步驟，這也是基于胃腫瘤影像組學的難點。目前對胃腫瘤ROI的分割方式主要有以下3種[5]：軟件自動化分割（全自動）、由專業的影像醫師或經驗豐富的臨床醫師手動勾畫（人工）和利用半自動化軟件選擇（半自動）[9]。手動勾畫法（例如Photoshop軟件）因依賴人的參與，對醫師經驗的依賴度高，有著準確度高，對復雜腫瘤邊界精確勾畫的優勢，但也因其受人為主觀因素影響較大，存在著可重復性低，費時費力等缺點[10]。軟件自動化分割（全自動，例如CAD自動分割軟件）則是一種完全由計算機軟件控制的分割技術，工作效率高，受人為因素干擾小，但對于胃這種空腔臟器而言，自動分割算法性能差，分割準確性低，難以在臨床實踐中得到普及。而半自動分割技術（例如ITK SNAP軟件）介于兩者，有著兼顧前兩者的優缺點，也是目前在胃腫瘤影像組學的研究中應用較多的分割方法[11]。目前基于ROI的高精確自動圖像分割軟件的研究將是胃腫瘤影像組學圖像分割研究的一個重點。

2.3 特征提取 指從前面已分割的胃腫瘤影像學圖像中提取圖像結構的特征向量及特征性的參數，比較數據之間的異同點。再通過計算機軟件（例如Python軟件）分析參數內容，找到影像學圖像中存在與腫瘤良惡性或分期顯著相關的各類參數，即將二維ROI通過分割，然后重構為三維感興趣區域（voxel of interest，VOI）圖像，從生成的三維圖像中，提取高維數據[6]。目前，提取的胃腫瘤的特征數據按圖像特征的不同主要分為以下兩類[12]：一類是傳統影像學的定性特征，如影像強度（包括腫瘤的大小、直徑的標準差、能量等，約40余種），影像形態（包括腫瘤的密度、體積等，約30余種）；另一類屬于不可視的腫瘤異質性，如影像紋理（包括灰度、熵值、共生矩陣特征等，約200余種）、影像高階特征（包括邊界、粘面自由比值，約300余種）等。此外，所應用的特征提取算法在特征命名、參數定義、方法和軟件實現等方面均存在差異[13-15]。在對胃的成像中，在多個時間點成像，因器官運動或擴張或收縮使影像組學特征可能具有有限的適用性，因此重測數據可用于提高影像組學特征的穩定性[10，16-17]。

2.4 分析、建模及驗證 胃腫瘤影像組學分析的方法，按監督形式的不同，可分為無監督分類器數據分析和有監督分類器數據分析[6]。有監督的分類器需要有明確的輸出作為分類的依據，根據影像圖像特征建立患者與胃腫瘤之間的相關性并進行自動分類，驗證臨床的分析判斷的準確性。無監督的分類器通過計算特征自身的間距進行分類，將間距作為判定規則來進行樣本圖像數據的種類劃分[18]。最后，對所建立的模型進行驗證，才能肯定模型的應用及價值，也是影像組學的根本目的。目前在胃腫瘤影像組學應用最多的領域包括腫瘤分類、分期，淋巴結的轉移和預后預測等[19-20]。現在最常用的統計學分析方法為根據受試者工作特性（the receiver operating characteristic，ROC）曲線或ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）確定識別范圍，AUC值的大小直接量化了模型的敏感性和特異性，所得到的結果被認為更客觀，更獨立[21-22]。

3 影像組學在胃腫瘤領域的臨床應用

3.1 在胃腫瘤的篩查和診斷中的應用 由于受到早期胃腫瘤瘤體的限制，及增強CT影像學直觀性較差，目前影像組學在胃腫瘤早期診斷的研究甚少，更多的是基于進展期胃腫瘤中的應用，尤其在鑒別診斷上的應用[23]。MA等[24]回顧性分析了40例Borrmann IV型胃癌患者和30例原發性胃淋巴瘤患者，從門靜脈期的CT圖像中選擇了485個放射學特征，以建立放射影像學特征模型。通過多變量分析將放射學特征、主觀CT表現、年齡和性別整合到一個組合模型中。利用ROC曲線及AUC對構建好的三種模型進行診斷性能的評估。結果發現主觀發現模型、放射學特征和組合模型顯示出的診斷準確性沒有顯著差異。這表明通過影像組學能夠準確地區分Borrmann IV型胃癌和原發性胃淋巴瘤。SUN等[25]通過回顧性分析經術后病理證實的60例胃癌和40例胃間質瘤的CT增強掃描數據，包括胃周脂肪浸潤、胃周淋巴結腫大，胃腫瘤的增強和生長方式。其次，根據CT圖像對胃腫瘤進行手動分割，通過ITK-SNAP軟件提取放射學特征，并構建放射學特征模型。使用ROC曲線比較了影像組學特征參數在區分胃癌和胃間質瘤中的診斷效力。結果發現組合了影像組學模型的AUC值（0.903）、特異性（93.33%）和準確性（86.00%）均達到最高值。說明結合主觀CT征象和影像組學征象的診斷模型可以提高胃腫瘤的診斷準確性。

3.2 在胃腫瘤分級和分期中的應用 在臨床工作中，對于胃腫瘤的分期和分級的認定，關系著疾病的治療方案，LIU等[26]通過對233例進展期胃癌患者的術前CT圖像進行回顧性分析，在靜脈期CT圖像上沿著病變邊緣手動繪制ROI，并自動提取了539個量化特征，在隊列的基礎上構建了多元回歸模型，測試并驗證了模型的可靠性。結果發現在有和沒有腹膜轉移的進展期胃癌患者之間，六個放射學特征（ID_Energy、LoG（0.5）_Energy、Compactness2、最大直徑、方向和表面積密度）存在統計學差異，并且在區分進展期胃癌人群是否有腹膜轉移方面表現良好（AUC=0.618～0.658）。影像組學所建立的模型的準確性與臨床病理模型相當（AUC，0.724vs.0.762）。WANG等[27]為了探討CT在胃癌術前預測淋巴結轉移中的作用，回顧性分析了247例經手術證實為胃癌的患者（對照組197例，實驗組50例），通過Radiomics軟件在術前動脈期（AP）CT圖像上分割病變并提取特征圖像，通過使用隨機森林（RF）算法，構建了一個影像組學模型來預測淋巴結轉移。結果發現通過CT影像組學所構建的模型在預測胃癌患者是否存在淋巴結轉移方面能力出眾，AUC達到了0.886（95%CI=0.808～0.941），有利地說明基于CT的影像組學，有望作為一種非侵入性工具，用于個體預測胃癌LN轉移的診療手段。

3.3 在胃腫瘤治療和預后中的應用 胃腫瘤患者的個體化治療對診療技術及診療信息的獲取有著更高水平的要求，而影像學技術正是臨床工作中缺一不可的重要技術手段。JIANG等[28]應用影像組學的方法驗證了一種用于預測胃癌患者化療后療效的影像組學特征，構建了整合影像組學特征的命名圖，驗證了影像組學特征對傳統分期系統個性化生存評估的增量價值，從校驗、鑒別和臨床應用性等方面評價了這些圖像的性能。該研究將得到19個影像組學特征納入基于放射組學的命名圖中，與臨床病理和TNM分期系統相比，對DFS和OS的估計具有更好的性能，提高了生存結果分類的準確性。

4 影像組學在胃腫瘤診療中面臨的挑戰與未來發展

4.1 影像組學在胃腫瘤診療中面臨的挑戰 胃腫瘤影像組學是計算機信息技術與醫學信息技術相結合的產物，臨床醫師具有專業的臨床知識卻缺乏計算機知識，而計算機軟件工程師具有軟件專業知識，卻沒有醫學知識背景，因此，兩者需要進一步地融合各自地專業知識，對研究者有更高層次地要求。目前國內外對胃腫瘤的影像圖片的ROI的勾畫，沒有技術上的統一，胃腫瘤ROI的分割多采用手動或半自動的方法，需要消耗較多高級人力，同時還存在主觀性的差異；胃腫瘤的形態不固定，尤其早期胃癌其與正常組織邊界判斷的準確性、標注穩定性和一致性較低，將影響模型效能[24]。國內外不同研究中心獲取和重建圖像方法、圖像的質量、圖像處理沒有統一的標準；采用不同的影像儀器所獲研究結果也存在差異；對于造影劑的濃度、增強時相、掃描參數劑量及噪聲指數等，更是遵循不同的標準，各方面的不一致將成為后續構建準確模型的潛在干擾[24]。目前與胃腫瘤相關的影像組學研究多基于特定成像參數的回顧性數據采集，其測量參數不同，模型的可重復性也將存在一定的差異[29]。影像組學已展現其病變定量表征能力，但許多胃腫瘤影像學紋理特征與腫瘤生物學特性間的關聯尚未建立，其影像組學與預后的關系是統計相關性而非因果關系，這降低了影像組學的說服力，使其在臨床應用受到阻礙[24]，需要后續進一步依靠基礎醫學的研究。

4.2 對影像組學的展望 影像組學在胃腫瘤的診斷和早期篩查方面有著廣闊的應用前景。腫瘤的異質性表現在空間與時間上，這也一直被認為是腫瘤治療失敗的主要原因[30]。胃黏膜活檢是目前診斷胃癌的金標準，但取材范圍有限、診斷的準確性有限且不能評估腫瘤的擴散與轉移，種種條件的限制使得影像組學在胃腫瘤上的應用尤為重視[31-32]。與以往侵入性活檢相比，影像組學技術可以更好地評估整個腫瘤與其周圍組織，更好地把控腫瘤在時間和空間上的異質性。影像組學能提供肉眼無法辨別的圖像的客觀信息，力求能從細微的紋理特征中有所突破。同時，影像組學具備了無創性與易反復操作性的優勢，且其定量化的影像學參數在一定程度上減小了臨床醫師主觀判斷的局限性。影像組學作為一種新的“虛擬活檢”技術，能為傳統活檢提供重要的補充信息，但不是完全替代傳統活檢技術[30]。目前基于胃腫瘤得影像組學多為單中心的回顧性研究[33]，今后多中心臨床研究是將逐漸成為趨勢，通過多樣化的研究，找到通用的特征值，可有力地支持影像組學研究，更好地服務于臨床。

總之，由于影像組學圖像數據的復雜性、影像信息量的龐大，相比傳統的影像學分析模式，影像組學通過計算機軟件來挖掘影像圖像中的信息，從理論上能夠更加客觀、更準確地來提高對影像圖像信息利用度，并且能夠減少放射影像科醫師的工作負擔，具有很大的臨床運用前景。