艾灸治療原發性痛經作用機制研究進展

李革飛,高美蘭,劉文珊,王艷君

(河北中醫學院附屬醫院,石家莊 050000)

原發性痛經(primary dysmenorrhea, PD),即功能性痛經,其不伴有明顯的盆腔器質性疾病。痛經屬于中醫學“經行腹痛”范疇。主要指在月經期間或前后一周內,患者小腹部出現周期性疼痛并可放射至腰骶部,嚴重者可出現惡心、嘔吐、手足厥冷、大汗淋漓甚至昏厥等癥狀[1]。流行病學調查發現女大學生PD的發生率為 69.78%[2]。長期的 PD能誘發高校女生產生壓抑、沮喪、痛苦等不良情緒[3]。現代醫學認為內分泌因素是 PD發病的主要機制,其中前列腺素(PGE2和PGF2α)的分泌失衡被認為是PD最主要原因[4-6]。

艾灸的起效機制包括熱效應、光效應、艾煙及藥物作用,艾灸治療PD的機制集中在調節內分泌、免疫功能、神經因素和改善子宮微循環等方面,因此本文將近5年艾灸治療PD機制研究進行述評,以期為艾灸治療PD提供參考。

1 艾灸的起效機制

現代研究發現,艾灸起效機制主要體現在熱效應、光效應、艾煙及藥物作用方面[7]。熱效應是艾灸發揮治療作用的主要方式,艾煙及隔物灸的藥物也在治療中發揮重要作用[7],但對于艾灸光效應中的紅外輻射光譜范圍及波峰尚無定論。

1.1 熱效應

熱效應是艾灸起效最主要的作用之一[8]。艾灸的熱量使施灸部位皮膚表面溫度升高的同時深入皮下到達肌層,艾灸穴位局部溫度升高,激活穴位局部的特異感受器、熱敏感免疫細胞、熱休克蛋白等以啟動艾灸溫通效應,誘發多種局部效應,并經神經、體液途徑,將艾灸溫熱刺激信號以及后續效應傳導至遠部器官及全身,引起遠部特定靶器官和全身系統的后續效應[9]。

艾灸以溫熱效應刺激局部穴位產生治療作用,其起效機制通過激活溫度感受器和傷害性感受器、熱敏感免疫細胞、熱休克蛋白而產生,瞬時受體電位香草酸亞家族(transient receptor potential vanilloid,TRPV)介導溫痛覺[9]。其中,TRPV-1可被43℃以上灸溫激活,其存在于初級感覺傳入神經末梢、內皮細胞、肥大細胞、皮膚角質形成細胞等,通過神經纖維通路產生生物效應的級聯反應[10]。TRPV-2可被52℃以上的灸溫激活,以促進生長因子、炎性調節因子等活性物質生成,以產生后續效應[11]。當灸溫超過45℃會產生傷害性刺激,C纖維傷害性感受器將會被激活,局部產生熱痛、灼痛等感覺,誘發局部灼傷反應等[12]。而此時與鎮痛相關的延髓背側網狀核神經元的激活驟然加強,并發揮熱灸鎮痛效應[13]。局部的艾灸溫熱刺激能夠引起熱敏感免疫細胞形態和數量的變化,并以此產生免疫反應;此外有研究證實溫熱應激能夠激活熱休克蛋白(heat shock protein, HSP),并提高 HSP的表達,認為 HSP是參與艾灸溫通效應的局部啟動機制,而且其可能是聯系艾灸局部與整體效應的重要物質[14]。而HSP70表達的激活可能是鎮痛效應產生的一種原因[15]。而溫度感受器和傷害性感受器的激活、熱休克蛋白表達提高所產生的鎮痛效應可能是艾灸發揮治療 PD的作用原因之一。

1.2 光效應

除熱效應外,艾灸也通過光效應發揮作用,雖然艾灸燃燒時產生的光譜范圍及波峰尚未有定論,但均認為是以紅外輻射為主[16-20]。有研究發現,遠紅外輻射提供了一種以前列腺素和環氧合酶(COX-2)為靶點來減輕炎癥的非藥物替代療法,特別是在4～14 μm波段遠紅外線療效最佳[21]。紅外輻射是自然界中與可見光區相鄰的一種不可見的電磁波。紅外輻射分為近紅外輻射(0.8～1.5 μm)、中紅外輻射(1.5～5.6 μm)和遠紅外輻射(5.6～1000 μm)[22]。洪文學等[23]認為艾灸的光譜是以靠近近紅外區的遠紅外為主的光譜,譜峰在2.8 μm左右。而楊華元等[20]認為艾絨燃燒時的輻射光譜在 0.8～5.6 μm之間,峰值在 1.5 μm左右,屬于近紅外輻射,能量強,穿透力強,能滲透到表皮以下的深層組織。張彬彬[8]認為艾灸能夠產生滲透皮膚到達肌層組織并與人體穴位發生共振的紅外輻射能量。有人認為這種艾灸輻射光譜與人體穴位輻射光譜的共振可能是艾灸作用的機理之一[24]。因此,要重視光效應之中的光譜范圍及波峰治療痛經的機制研究,為艾灸治療痛經的靶點提供實驗依據。

1.3 艾煙作用

艾灸時產生的艾煙目前已發現含有200余種化學成分[25],研究發現艾煙具有抗炎、促進血脂代謝、改善免疫功能以及抗菌和抗腫瘤的作用外,還具有一定的鎮痛作用,這可能是艾灸發揮治療PD的機理之一。周次利等[26]從 3年陳蘄艾艾煙中,鑒定出其中含有一定的鎮痛生物學作用的物質,可對人體產生有益作用。尹美珍等[27]發現艾葉富含的黃酮類物質,具有較好的鎮痛、活血化瘀、免疫抑制等作用。艾煙中含有的鎮痛物質可能與其治療PD的疼痛作用有關。

1.4 藥物作用

艾葉性溫,可溫經散寒止痛,具有增強免疫力、止血與抗凝血、激活補體、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧自由基等作用[28]。隔物灸在艾灸的基礎上加入姜、蒜或中藥等,以發揮溫經散寒和中藥的作用。將姜、蒜或中藥置于角質層較薄的人體穴位上,在艾灸熱力的作用下,隔物灸通過讓藥物透皮吸收,使藥物以一定速率通過皮膚、毛細血管吸收進入人體,從而發揮藥物作用[29]。

綜上,艾灸的起效機制包括艾灸本身的熱效應、光效應、艾煙以及藥物的作用,其熱效應的溫熱刺激為主要起效方式,艾灸的溫熱刺激通過激活溫度感受器和傷害性感受器而發揮鎮痛效應,此外溫熱刺激通過激活 HSP而啟動局部效應機制,并可能以此聯系局部和整體的效應,發揮鎮痛效應,以此來達到改善 PD疼痛癥狀的作用。其紅外光輻射可到達皮膚深層與人體穴位輻射光譜產生共振而發揮相應的治療作用。艾葉燃燒后含有的具有鎮痛作用的物質以及隔藥灸中通過透皮吸收而發揮相應作用的藥物共同起到對 PD患者的鎮痛作用。

2 艾灸治療PD機制研究

艾灸治療PD的機制多集中于調節內分泌激素、調節免疫功能、調節神經因素和改善子宮微循環方面。此外艾灸治療PD與中樞鎮痛作用關系密切。也有研究通過觀察艾灸前后腦部靜息態功能磁共振,從腦代謝活動強度方面分析艾灸治療PD的中樞鎮痛機制[30],值得關注。

2.1 調節內分泌激素

2.1.1 調節前列腺素E2(PGE2)和PGF2α水平

前列腺素PGE2和PGF2α的分泌失衡被認為是PD發病最主要原因。PGF2α水平的升高會導致子宮內血管和平滑肌痙攣收縮,缺血缺氧而導致痛經發生,PGE2則會舒張血管,緩解平滑肌收縮,抑制PGF2α的作用。多種艾灸方法均證實艾灸治療PD機制與調節PGE2和PGF2α激素水平密切相關,陳盼碧等[31]艾條灸治療40只Wistar痛經模型大鼠,證實艾灸可改善大鼠痛經癥狀,下調子宮組織中PGF2α含量,改善血液流變性(全血黏度、血漿比黏度、紅細胞電泳時間)。林森森等[32]艾條溫和灸關元穴治療 60例 PD患者,證實艾灸可降低血清中PGF2α/PGE2比值。徐麗梅等[33]、張欣等[34]、Wu SW 等[35]采用隔姜灸治療PD患者,均證實其能降低PD患者血清PGF2α水平,改善痛經癥狀。喻佳等[36]采用雷火灸神闕、關元等穴治療80例寒凝血瘀型PD患者,證實其能夠降低血清PGF2α含量,緩解痛經癥狀。

2.1.2 調節雌二醇(E2)與孕酮(P)

性激素 E2和P兩者拮抗性地作用于子宮收縮,艾灸能通過升高血清P、降低E2的含量從而有效治療PD。當P含量增加時,抑制PGF2α的合成,促進血液循環,刺激鎮痛物質(如β-內啡肽)的產生與釋放,減輕子宮平滑肌痙攣,從而改善痛經癥狀,而 E2含量增加時,促進PGF2α的分泌,加劇子宮收縮,并引發痛經[4]。范郁山等[37]采用隔藥灸命門穴治療痛經模型大鼠,發現隔藥灸可提高PR表達,下調痛經大鼠ER表達。呂昆[38]選擇隔藥灸臍法治療25例PD患者,證實隔藥灸臍法可降低患者血清E2、升高P水平,改善痛經癥狀。

2.1.3 血管加壓素(AVP)與縮宮素(OT)

此外,有研究認為內分泌激素AVP與OT也參與痛經的發生,艾灸可通過降低AVP與OT含量而緩解痛經癥狀。AVP含量升高會增強子宮肌層活動、促進PG的合成,OT可作用于子宮肌細胞和子宮動脈,兩者均可收縮子宮血管造成子宮暫時性缺血導致痛經[5-6]。葉子維等[39]隔藥灸命門穴治療痛經模型大鼠,證實隔藥灸能降低 OTR、VPR表達(P＜0.05),同時調節 PGF2α、PGF2α-R、PGE2、PGE2-R 表達(P＜0.05)。劉珍珍等[40]艾灸三陰交治療痛經模型大鼠,結果證實艾灸可顯著降低子宮OTR的峰值、均值、泳道值(P＜0.01)。張偉等[41]采用熱敏灸關元穴治療117例寒凝濕滯型PD患者,證實熱敏灸能夠降低經血中AVP、PGF2α含量,升高PGE2含量。

2.2 調節免疫功能

2.2.1 調節Th1/Th2細胞失衡

艾灸能夠調節PD患者免疫功能,降低Th1細胞因子 IFN-γ含量,促進血清Th2細胞因子IL-4和 IL-10表達升高,調節Th1/Th2細胞失衡,促進機體免疫功能恢復平衡,抑制炎癥細胞因子的產生,持續發揮鎮痛作用,減輕痛經癥狀。馮彥娜等[42]采用隔姜灸治療92例PD患者,發現艾灸三陰交穴能促進血清IL-4和IL-10表達升高,持續發揮鎮痛作用,提高治療效果。陳日蘭等[43]、姬樂等[44]均證實隔藥灸神闕穴能降低PD患者血漿 IFN-γ,升高血漿 IL-4、IL-10含量,使機體免疫功能恢復平衡。

2.2.2 升高肥大細胞數目和脾臟NK細胞活性

肥大細胞和NK細胞都參與免疫系統調節,艾灸可通過升高肥大細胞數目和脾臟 NK細胞活性來發揮鎮痛作用,緩解痛經癥狀。李姝婧等[45]采用隔藥灸神闕治療50只雌性Wistar寒凝血瘀型痛經模型大鼠,結果證實其能夠升高痛經模型大鼠神闕穴區肥大細胞數目并促進其脫顆粒而緩解痛經癥狀。齊爽爽等[46]發現艾灸關元穴與艾灸神闕穴均可通過升高PD大鼠脾臟NK細胞活性而發揮鎮痛作用。

2.3 神經相關因素

艾灸治療PD的作用與中樞鎮痛機制密切相關。中樞神經系統中廣泛分布的阿片受體在鎮痛效應中發揮重要作用,阿片受體與G蛋白發生偶聯,抑制腺苷酸環化酶的活性和鈣通道,激活鉀通道,阻止痛覺沖動的傳導從而產生鎮痛效應[47-48]。κ、μ受體在中樞鎮痛過程中發揮重要作用。有研究證實艾灸發揮治療PD的中樞鎮痛機制可能與調節中樞κ、μ阿片受體的水平相關。

劉珍珍等[47]研究發現對寒凝證類痛經大鼠分別艾灸三陰交和關元穴,可增高其腦κ受體 mRNA的表達水平,明顯減輕寒凝證類痛經大鼠的扭體反應,改善子宮平滑肌的痙攣狀態。周瑾等[48]艾灸關元穴治療寒凝型痛經大鼠,發現艾灸關元穴能提高大鼠脊髓μ受體的表達,對寒凝證類痛經大鼠模型產生鎮痛作用。艾灸還可通過調節血清中β-EP含量來發揮其內源性鎮痛的作用。陳盼碧等[49]采用隔藥灸臍法治療痛經模型大鼠,發現隔藥灸臍法可升高血漿β-EP含量,并調節子宮組織中 PGF2α與 PGE2含量,提高脾臟 NK細胞活性。陸煜等[50]、汪軍等[51]艾灸治療PD患者,發現其能提高β-EP水平,并調節血清PGF2α和PGE2水平,達到治療PD的目的。此外,有研究利用靜息態功能磁共振成像技術發現,艾灸發揮中樞鎮痛機制還表現在通過調節與疼痛相關腦區的腦代謝活動強度、腦區局部神經元協調性等方面。

宋云娥等[30]利用靜息態功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)技術研究發現對PD患者艾灸關元穴后其右側顳上回、左顳中回、額中回、中央前回、左側額上回、右側前扣帶回皮質的腦局部一致性(ReHo, Regional Homogeneity)ReHo值較艾灸前顯著升高(P＜0.05);左額下回、枕葉、雙側丘腦ReHo值較艾灸前顯著降低(P＜0.05),艾灸這種調節腦區局部神經元協調性的作用可能是艾灸關元穴治療PD的中樞鎮痛機制。此外,該團隊還發現艾灸關元穴可改變部分腦區的腦代謝活動強度,通過rsfMRI技術采集PD患者腦血氧水平依賴信號,并采用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)數據分析方法研究PD患者艾灸關元穴前后的腦功能活動,證實艾灸關元穴引起了多個與疼痛相關腦區的功能變化,這可能是艾灸發揮鎮痛作用的機制[31]。

2.4 改善子宮微循環

艾灸改善子宮微循環可能是其緩解 PD癥狀的機制之一,多種艾灸方法證實其可以降低搏動指數、阻力指數、血流速度以及子宮收縮頻率和收縮強度,改善子宮微循環狀態,緩解痛經癥狀。劉群等[52]溫和灸PD患者關元、三陰交穴,證實溫和灸能夠降低子宮動脈、弓狀動脈的搏動指數(RI)及阻力指數(PI)值,有效改善PD患者子宮微循環狀態,降低血管阻力和提高子宮血流速度。阮春鑫等[53]采用藥物鋪灸腰骶部穴區和小腹部穴區治療寒濕凝滯型PD患者,證實鋪灸可改善子宮的血供情況,有效緩解痛經癥狀。劉燕等[54]隔姜灸治療43例寒濕凝滯證 PD患者,得出結論相同。秦昕等[55]證實溫針灸可以顯著降低 PD患者子宮各級動脈血液流速,改善子宮血流運行情況。

此外,有較少研究證實艾灸作用于子宮TRPV受體的表達從而影響Ca2+通道,緩解痛經癥狀。李春靜等[56]使用臍療法治療寒凝血瘀型痛經模型大鼠,證實臍療能夠降低寒凝血瘀型痛經模型大鼠子宮 TRPV受體的表達,進而抑制肥大細胞活化引發的Ca2+內流,從而減輕子宮平滑肌的收縮,達到治療作用。

3 展望

本文闡述了艾灸熱效應、光效應、艾煙及藥物作用的起效機制,以及艾灸通過發揮調節內分泌激素、改善免疫功能、調節神經因素、改善子宮微循環等作用治療 PD的研究,上述機制已經初步闡明,但仍有問題需要進一步研究,艾灸治療 PD療效確切,但其治療機制為艾灸哪種起效機制尚未研究清楚,且近年來對于艾灸光譜范圍及波峰的研究較少,未有統一定論;其次,對于艾灸治療 PD的機制研究多集中于內分泌因素方面,而對于其他機制方面的研究相對較少,或有同一團隊或課題組的結論成果。因此,今后艾灸治療PD研究方向應首先明確選穴組方、艾灸時長、灸量、藥物選擇、辨證論治等相關因素與艾灸治療PD的療效關系;確定艾灸治療PD有效的輻射光譜范圍及波峰,為研發治療 PD的可穿戴設備的輻射材料的選擇提供實驗依據。目前對于艾灸治療PD外周機制研究較多,對中樞機制的探究較少,未來可通過觀察腦部成像、中樞神經受體、信號通路等方面明確艾灸發揮治療PD作用的中樞機制,為進一步提高艾灸治療PD療效和闡明作用機制奠定基礎。