中藥“陳久者良”的研究概述與思考＊

魏飛亭，董嘉皓，喬日發，羅 云，楊武亮，楊 明，袁金斌

（江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004）

中藥陳用是中藥用藥理論的一個方面，歷代本草均有論述，至今仍為中醫臨床所沿用。然其道理何在，有無科學依據，仍無定論。新公布的中醫藥發展“十三五”規劃明確要求“以中醫臨床實踐為基礎，闡釋中醫藥理論的科學內涵”。但是，陳用藥物在使用上有逐漸淡化的趨勢,中藥“陳久者良”的說法也遭受質疑。在傳統藥物日益受到國際重視,中藥正逐步沖出國門走向世界的今天,有必要對中藥陳用的淵源、由來、依據與規制進行深入挖掘、系統整理。在國家自然科學基金的資助下，本文已對“六陳”中藥的兩味代表性藥材吳茱萸和枳殼“陳久者良”的科學內涵進行了系統的研究，基于項目的立項依據，本文重新歸納了歷代本草對中藥陳用的描述，梳理了現代實驗研究，明確其研究現狀及其局限性，結合項目研究進展與實施經驗，提出了一些研究思路與方案，以期為中藥“陳久者良”的研究提供參考。

1 歷史淵源：遵古炮制

與陳藥相對應，中醫處方中尚有指定使用鮮藥者，如鮮薄荷、鮮霍香、鮮佩蘭、鮮蘆根、鮮茅根、鮮荷葉、鮮藕、鮮石斛、鮮佛手、鮮生地等。有些藥鮮時香氣濃郁,用于發表則顯效；干則氣味淡薄而效差。

中藥的陳用與鮮用在歷代本草中均有記載，古人對此已有較具體的認識。但這種認識是基于長期的臨床應用觀察和經驗積累而成，具有經驗性、整體性和抽象性的特點。

2 理論探討：眾說紛紜

目前，已有研究人員對中藥陳用理論做了有益的探討，認為中藥陳用有其科學道理[7]。杭愛武[6]通過對歷代本草有關中藥陳用資料的梳理，總結了中藥陳用的作用：去藥物燥烈之性；去藥物毒副作用；去藥物熱性；去藥物滋膩之性；去藥物腥臭之氣。中藥“六陳”，從理論上可概括為兩類：一類為有毒之品，如狼毒[8]、半夏[4]、吳茱萸；一類為含有揮發油，味辛性溫之物，如枳殼、陳皮、麻黃[9]。第一類藥物，新品毒性較強，故易貯存陳用，以減少其毒副作用；第二類藥物，新品辛溫行散，新用易耗氣傷正，陳用以去其烈性。

也有一些學者對陳藥持質疑態度。唐式良認為揮發油和香氣在藥材陳放過程中會散逸，故而陳皮、枳殼用新鮮者為好[10]。王朋展等[11]、陶乃貴等[12]認為半夏的有毒成分并不具有水溶性也不具有揮發性，久放不能降低毒性。李群等[13]認為吳茱萸陳放并不能降低毒性。郝玉美[14]則直言“六陳藥物應用新鮮者更好”。牛波[8]、李勇枝等[15]認為麻黃為含有較多揮發油的藥物，其辛溫宣散之氣極易耗氣傷正，故宜采用陳放的辦法使其辛散耗氣之性略緩，但放置時間過長,氣味散失太多，就會藥性全無,反而降低療效。陶乃貴等[12]則從藥物品質和理化性質的變化入手，指出“中藥‘六陳’并非陳久者良”。丁國明等[16]則從陳藥陳久時限的角度出發：認為六陳藥物經存放后,能減低烈性,增強療效,但并非愈久愈好。

有研究[17]認為用宜陳久的中藥,應本著藥物之氣的強烈與否而取舍之。而臨床應根據藥性辨證施藥,以取得更佳療效。郝近大[18]指出中醫臨床對急癥、表證及伏暑、傷暑、血熱等證常以鮮藥治之,每獲捷效。中藥鮮、干之不同而藥性有變者莫若生姜與干姜、鮮生地與干地黃最為典型。謝宗萬[7]提出用藥新、陳是中醫歷代臨床經驗的總結，應根據品種的不同和臨床治病的需要而確定。關于中藥陳用，他坦言：中藥陳用的道理有的說得清，但尚有不少道理一時還道不明。由此可見，中藥是否陳用存在很大爭議，陳藥是否“陳久者良”也是眾說紛紜，尚無令人信服的解釋和明確的結論。

3 實驗研究：有待推進

近年來，研究人員分別從化學物質和藥理學層面對中藥陳用做了有益的探索。總體上，陳皮陳用研究[5,19]相對較多，其他中藥的陳用之理則多見于理論上的推測和經驗判斷，少有試驗研究。

3.1 不同貯藏年限陳藥有效化學成分的研究

王朋展等[11]研究表明：半夏采收年限較小的樣品化學成分種類多，儲存年限久的則反之。陶乃貴等[12]認為，麻黃陳放兩年后，生物堿含量下降，不益于最大限度的發揮藥效。張穗[20]發現陳皮貯存的時間越長，橙皮苷的含量越高；陳皮越陳，其揮發油的含量越低。易倫朝等[21]采用GC/MS和HPLC/DAD 聯用技術對陳皮高溫陳化過程中揮發油、黃酮類成分的變化進行分析，嘗試探討陳皮“陳久者良”的化學基礎。結果表明：高含量檸檬烯使新鮮果皮氣味不佳，陳皮則檸檬烯逐漸減少，氣味隨之香醉。丁春光等[22]采用HPLC指紋圖譜技術研究了不同貯存年限陳皮中黃酮類化合物的變化情況，指出：陳皮中黃酮類化學物含量隨貯存時間的變化較小。蔡寶昌實驗室[23]則采用GCMS 分析不同貯存條件對吳茱萸揮發油成分的影響，發現2003 年未密封品所含揮發油成分及含量遠較2005及2003年密封品少，指出臨床應用時應將吳茱萸密封置遮光處保存，且貯藏年限也不能太久。此后，有關陳皮化學成分變化的研究逐年增多。有研究[24-25]證實新鮮和陳舊的陳皮樣品的揮發油，低沸點成分隨時間延長均有下降。與易倫朝觀點一致。有相關文獻報道隨貯藏時間的延長，陳皮黃酮類成分含量有增加趨勢[26～28]。研究[29～31]發現：川陳皮素含量隨貯藏年限的延長，含量呈增加趨勢,生物堿類成分辛弗林的含量呈下降趨勢。張鑫等[29]認為：總黃酮和橙皮苷的含量先增加后減少。

不同貯藏年限陳藥的有益化學成分并非都是隨貯藏時間的延長而增加，相反，有些成分還會減少。就陳皮的黃酮類成分而言，報道文獻結果不同，究其原因是研究者在實驗中所用陳皮品種、產地、批次不同。劉友平課題組[29]則排除了這三個因素，以“定產地、定品種、同批次”的思路，研究陳皮在貯藏過程中黃酮類和生物堿類成分的含量變化規律，實驗結果和前人所得出的結果不完全一致。這種不一致主要體現在：部分文獻報道隨貯藏時間延長，陳皮黃酮類成分含量有增加趨勢[26,28]，而劉等發現總黃酮和橙皮苷的含量變化呈現出先增加后減少的變化趨勢[29]。

綜上，有關陳藥儲存期間化學成分變化的文獻尚未得到統一的結論。此外，部分文獻僅以單一化學成分的變化來分析陳化依據，無法反映中藥整體作用的特點。

北京市河湖基本情況普查技術路線及特點分析………………………………… 王亞娟，李 濤，楊大杰等(1.47)

3.2 不同貯藏年限陳藥藥理作用強弱的比較

楊書斌等[9]研究發現枳殼揮發油含量的多少與促進小鼠胃腸推進的藥理作用呈正相關。徐國鈞等[32]猜測:吳茱萸多是因其辛辣味過重又有小毒，故“陳久者良”，患者在使用新品易出現一些不良反應，放置一段時間，其中的化學成分含量有所下降，藥性緩和。黃敏等[33]認為陳皮藥材入湯劑用以祛痰應以貯存期較短者為好。用體外試驗證明貯存期短的陳皮藥材水煎劑在正常狀態下理氣作用強于貯存期較長者，但病理狀態下恰恰相反[34]。曹臣等[27]認為存放1 年左右陳皮具有較好的祛痰和緩解腸痙攣作用，新鮮和存放過久的陳皮都不宜入藥。而楊錫倉等[35]研究表明，貯存期為5 年的陳皮比貯存期為1 年的陳皮化痰作用較佳。劉素娟等[36]認為不同貯藏年限廣陳皮對兔離體腸肌運動及祛痰作用存在差異,并以貯藏1 年、5 年的作用為佳，因此可以根據不同的治療目的選擇不同貯藏年限的廣陳皮。童紅梅等[30]認為陳皮抗氧化活性隨貯藏時間延長而增強。李景新等[37]研究表明：與5 年和10 年陳皮研究的結果相比，20年新會陳皮治療功能性消化不良（FD）有更滿意的療效。

3.3 中藥“陳久者良”原因探究

近幾年，有文獻分析了陳皮“陳久者良”的原因，綜合為以下兩點：一是久貯陳皮揮發油含量減少，燥性降低；二是因久貯陳皮黃酮與揮發油類成分發生變化。

王瑾等[5]認為陳皮陳化過程原理的實質是陳皮“形色氣味性效用”的變化過程。劉友平團隊從微生物在陳化過程中的作用入手，分析了藥效物質變化的原因[38]。有文獻報道，植物本身所帶微生物可以產生促進藥效活性成分積累的物質[39],并且微生物在轉化過程中可以通過對中藥有毒物質進行分解，或對中藥有毒活性成分進行結構修飾降低藥物的不良反應[40]。值得一提的是:中藥進行微生物轉化的過程能保留更多有效成分，且有效成分損失少，同時該研究方法耗時短、操作性強[39]。

引申開來，對于具有毒性的藥物如半夏、吳茱萸、芫花、狼毒，是否也可通過中藥微生物轉化降低毒性，并通過中藥微生物轉化的研究思路探究中藥“陳久者良”的原因？此外，中藥成分復雜，微生物轉化反應則需要微生物學、中藥學、分子生物學和代謝工程等多學科的協同研究[41]，才能進一步實現中藥的微生物轉化，具有很多不確定性。

4 加速試驗用于陳化研究

加速試驗是指在保證不改變產品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產品加速老化，以便在較短時間內獲得必要信息，來評估產品在正常條件下的可靠性或壽命指標。加速試驗最初主要應用于機械、材料、設備等領域，后來也開始應用于藥品穩定性、食品保質期等的測試。

中藥是季節性、地域性的一種特殊商品，在貯藏期間受到流通不暢、供過于求、市場不穩定等原因的影響導致久貯中藥的產生。中藥陳化的實質就是中藥的貯藏、養護。藥材在采收之后就開始陳化，發生一系列復雜的物理、化學和生理變化，導致藥材質量的改變，其中化學成分的改變是其他變化的根本原因[42]。中藥在貯藏過程中，隨著貯藏時間的增加，常見的變質現象有發霉、走油、蟲蛀、氣味散失、風化、潮解、溶化、粘連[43]等，其療效也會改變。研究中藥陳化，主要是要研究中藥貯藏過程中的質量、藥效變化，歸根結底是要研究其活性成分的變化或穩定性。因此，可以引入加速試驗進行中藥陳化研究。

易倫朝等[21]、徐楊帆等[44]和劉友平實驗室[28]等已嘗試采用加速試驗研究“陳久者良”。他們或者采用了高溫加速試驗[20,44]，或者雖然提出了常溫加速[29]，但沒有具體的方法和結果。而王瑾等[5]認為中藥陳化過程是一個復雜的變化過程，在沒有找到陳化規律之前，不宜簡單地使用加速穩定性試驗進行模擬陳化。近年來，本實驗室采用模擬自然環境的加速實驗來研究吳茱萸的陳化規律，取得了較好進展，表明通過加速試驗研究中藥陳化過程的合理性和可行性[45]。

5 認識與思考

古人云“土地所出，真偽陳新，并各有法”，即藥有鮮用、陳用之分，有的宜鮮用，有的宜陳用，其應用與品種、治則有關。中藥的鮮用、陳用是中藥用藥理論的一個方面，其應用法度反應了辯證用藥的哲學觀點。用藥新陳的道理雖然暫時還說不清，但應該有其科學依據，值得深入研究。

對于前人提出的中藥陳用理論，我們既不能隨意否定，也不能盲目輕信，而應采用現代科學技術，對其作出合理解釋。在陳用理論的研究中，有三個問題亟待解決：是否陳久者良？宜陳之理？陳久的期限有多久？

目前，中藥陳用研究存在如下局限性，需要新的研究思路和方法。（1）可比性是中藥陳用理論研究的關鍵，既要保證樣品來源、儀器條件、方法特點的一致性，也需確保從取樣、陳化到評價全過程的可比性。尚無文獻表明所研究藥材起始來源的一致性；更無從判斷其全過程的可比性。（2）缺乏有效的研究方法，無法應對陳藥研究的時間特點。中藥陳用研究需時較長，單一的研究方法難以達到上述一致性和可比性的要求。這大概也是“陳久者良”實驗研究較少的原因所在。（3）研究方法單一，要么是化學成分[19-25]，要么是藥效[26],未能體現成分-功效-副作用之間的關系。（4）評價指標單一，無法反映中藥整體作用的特點。

藥材在陳化過程中，因在外界因素和自身性質的相互作用下，逐漸發生物理（如揮發油的散逸、吸潮等）、化學（氧化/聚合或分解反應）及生物學（酶促反應、細胞結構改變）變化，活性組分發生質/量的變化，導致藥材質量和功效的改變。即在陳化過程中，組分發生變化，生物效應隨之發生變化，最后表現為藥物質量改變，體現出“組分-效應-質量”的傳遞性和溯源性。因此，在陳化研究中，“組分-效應-質量”的內在聯系和傳遞規律是核心和關鍵所在。基于質量標志物（Q-marker）的中藥質量評價方法有效關聯了中藥有效性-物質基礎-質量屬性；其思維模式和研究方法著眼于全過程物質基礎的特有差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系[46-47]。可見，Q-marker 巧妙關聯了中藥物質基礎、質量標準和“陳久者良”內涵的研究內容。因此，可以引入Q-marker 的研究思路和方法，追蹤陳化過程中全成分（以Q-marker為主）變化，探討“組分-效應-質量”的內在聯系和傳遞規律，闡述“陳久者良”的科學內涵。

可比性是陳化實驗的關鍵。對陳化或貯存后化學成分變化的文獻報道，很多結果不一致，有的報道增加[20,29]，有的說是減少[44]，有的是沒有規律[21-22]。這種不一致的根源在于實驗時間跨度大，樣品和數據沒有可比性。針對陳化研究的時間特點，本實驗室首先對樣品來源的一致性、取樣的代表性[48]、分析方法的適應性做了系統探討和嚴格規定；其次，精心設計了加速實驗,加速、冰凍、正常陳化三種方式環環相扣，互為驗證，確保了分析結果的可比性[45]。這些研究經驗可以為中藥陳用理論的研究提供借鑒和參考。

綜上，中藥陳用有其合理內核，研究陳用理論宜秉持中醫藥整體思維，立足其主要功效，弄清其物質基礎，確保樣品與陳化實驗的可比性，整合多學科方法與技術，對藥物陳化全過程的成分、功效和質量屬性進行全成分、多指標的綜合評價，全面系統地闡述“陳久者良”的科學內涵。