高血壓診治熱點研究進展

李金根，馬立永，張立晶

(北京中醫藥大學東直門醫院心血管一科，北京 100700)

最新調查顯示，以140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為界線劃分，2015年全球約有11.3億高血壓患者[1]，全球成人高血壓患病率為30%～45%[2]。隨著全球人口老齡化及人們生活方式的改變，高血壓的患病率仍呈升高趨勢，預計至2025年全球將有15億高血壓患者[3]。收縮壓每升高20 mmHg或舒張壓每升高10 mmHg，心血管疾病的發生風險將倍增[4]。大型薈萃分析顯示，使用降壓藥物使收縮壓每降低10 mmHg或舒張壓每降低5 mmHg，主要不良心血管事件的發生風險降低20%，全因死亡風險降低10%～15%[5-6]。2015年SPRINT研究表明，與標準降壓相比(收縮壓<140 mmHg)，強化降壓(<120 mmHg)可進一步降低不良心血管事件發生率和全因死亡的風險[7]。因此，2017年美國心臟協會(American Heart Association，AHA)/美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)[8]將高血壓定義為≥130/80 mmHg，將降壓目標值統一確定為<130/80 mmHg，也因此引發了全球關于高血壓的定義和降壓治療目標值的爭議，以及對于舒張壓與心血管事件及全因死亡關系的重新審視。隨后，歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲高血壓協會(European Society of Hypertension,ESH)[9]、中國高血壓聯盟[10]相繼頒布了新版高血壓指南，三大指南在高血壓的定義、不同人群的治療目標值及舒張壓最佳目標值方面存在分歧。現結合美國、歐洲及中國最新指南及最新研究證據對上述熱點問題進行分析，以期為廣大臨床醫師提供參考。

1 高血壓新定義

在2017年AHA年會上，AHA/ACC指南正式公布，這是該指南14年來首次更新。指南重新定義了高血壓的診斷標準，摒棄了高血壓前期這一定義，將高血壓定義為≥130/80 mmHg，其中130～139/80～89 mmHg被定義為高血壓1期，≥140/90 mmHg被定義為高血壓2期，180/120 mmHg以上被定義嚴重高血壓[8]。而2018 ESC/ESH指南[9]及2018中國高血壓指南[10]仍繼續沿用既往標準將高血壓定義為≥140/90 mmHg(表1)。2018中國高血壓指南則將啟動藥物治療的時機定為改善生活方式的基礎上，血壓≥140/90 mmHg[10]。

重新劃分高血壓的界值具有重要的臨床意義。如果以≥130/80 mmHg界定高血壓，全球將至少有18億高血壓患者，美國成人高血壓的患病率將從32%上升至46%，意味著將有額外3 100萬人被診斷為高血壓[11]，而我國的形勢更為嚴峻，高血壓的患病率將從25%增加至50%，意味著每兩個人中就有一個高血壓患者[12]。

雖然降低高血壓診斷標準可以讓更多高血壓患者得到早期監測和管理，更早地減少可能的靶器官損害，從長遠來看，可能有助于進一步預防心腦血管并發癥。但將血壓≥130/80 mmHg定義為高血壓，存在著不進行心血管風險評估便啟動藥物治療的可能，增加了過度治療的風險，不僅浪費有限的醫療資源，也會增加不良反應發生風險。因此，將高血壓定義為≥140/90 mmHg，并提出正常高值血壓更為合理。

2 降壓治療目標值的探討

2.1不同指南對降壓目標值的界定 2017 AHA/ACC指南將降壓目標值統一規定為<130/80 mmHg，包括合并糖尿病、冠心病、心力衰竭、腎臟病等合并癥及年齡≥65歲的老年高血壓患者[8]。2018 ESC/ESH指南則推薦所有患者的首要降壓目標為<140/90 mmHg，包括老年人，如果可耐受，大部分患者的血壓則可降至更低水平。另外，2018 ESC/ESH指南還規定了降壓目標值的下限，對于年齡<65歲的患者，建議其血壓控制在120～130 mmHg，對于年齡≥65歲的人群，其血壓應控制在130～140 mmHg[9]。與2018 ESC/ESH指南相似，2018中國高血壓指南建議一般患者血壓目標需控制在140/90 mmHg以下，在可耐受的情況下，合并糖尿病、蛋白尿等高風險患者的血壓可進一步控制在130/80 mmHg以下[10]。

2.2舒張壓與心血管事件及全因死亡風險 2018 ESC/ESH還確定了最佳舒張壓區間，指出所有人群的最佳舒張壓水平為70～80 mmHg。19世紀60年代，學者們普遍認為只有舒張壓才會影響臨床結局，然而Framingham心臟研究和其他一些研究表明收縮壓才是心血管事件更重要的預測因子[13]，2018年AHA公布的心血管風險預測工具也并沒有將舒張壓納入。然而近年越來越多的研究表明，舒張壓與心血管事件或全因死亡密切相關，過高或過低的舒張壓均可增加心血管事件或全因死亡的風險[14-17]。

表1 不同指南對高血壓的定義及分級

如2019年一項研究通過對130萬門診患者8年的隨訪研究發現，舒張壓同收縮壓一樣均為心肌梗死、腦卒中等心血管事件的獨立危險因素，舒張壓與心血管事件之間存在J型曲線關系[14]。該研究納入的人群為普通門診人群，其冠心病、慢性腎臟病等患病率較低，心血管風險也較低，在冠心病或慢性腎臟病等人群中這種J型曲線關系可能更為明顯。另外，該研究指出這種J型曲線在校正年齡和其他危險因素后變得平緩，原因可能為該研究的主要結局為心肌梗死和腦卒中，而J型曲線關系之爭起源于舒張壓與心肌梗死所致的死亡之間的關系[18]。既往研究證實，腦卒中與血壓之間并不存在J型曲線關系，將腦卒中加入主要結局可能削弱了這種關系[19]。

因此，舒張壓對心血管事件的影響不應被忽略。從病理生理層面分析，由于冠狀動脈主要在舒張期灌注，過低的舒張壓可能不利于冠狀動脈的灌注，尋找最佳的舒張壓水平成為高血壓研究中亟待解決的問題。最早報道舒張壓與心血管事件J型曲線關系的研究指出，當舒張壓為85～90 mmHg時心肌梗死所致死亡風險最低[18]，Framingham研究認為最佳血壓為75～79 mmHg[20]；另一項研究探索了收縮壓在120～140 mmHg時最佳的舒張壓水平，將收縮壓為120～140 mmHg的16 099例患有心血管疾病或心血管高危人群按舒張壓水平劃分為<70 mmHg、70～<80 mmHg、80～<90 mmHg、≥90 mmHg四個區間，發現舒張壓水平為70～80 mmHg時心血管風險最低[21]。B?hm等[21]研究發現舒張壓<70 mmHg時，心血管死亡、心肌梗死、腦卒中及因心力衰竭入院復合心血管事件風險增加，舒張壓控制在75 mmHg時，心血管風險最低；Lip等[17]通過對10 355例高血壓患者30年隨訪數據分析發現，與80～89.9 mmHg相比，收縮壓低于80 mmHg或高于100 mmHg時心血管事件風險顯著增加；另一項研究采用限制性立方樣條方法對SPRINT試驗數據進行了二次分析，同樣發現舒張壓與心血管事件并不呈線性關系，舒張壓<55 mmHg時心血管事件風險將增加[22]。

由上可見，舒張壓與心血管事件風險密切相關，且存在J型曲線關系，但對于具體的界值仍存在爭議，需要進一步研究確定。

2.3一般人群收縮壓降壓目標值的探討 2017 AHA/ACC指南中降壓目標值的確定主要依據為SPRINT研究[7]，該研究納入了來自全球102個中心的年齡≥50歲、基線血壓≥130 mmHg且至少包括一項其他心血管疾病危險因素的9 361例初治或經治高血壓患者，采用隨機對照開放式設計，比較了強化降壓(收縮壓治療控制標準<120 mmHg)和標準降壓(收縮壓治療控制標準<140 mmHg)對不良心血管事件的影響，研究在隨訪3.26年時因強化降壓組主要不良心血管事件及全因死亡率均顯著低于標準組而提前終止了試驗，試驗期間，強化降壓組的平均血壓為121.5 mmHg，標準組的平均血壓為134.6 mmHg。結果顯示，強化降壓使主要不良心血管事件的相對風險降低了25%，全因死亡的相對風險降低了27%。

但需要注意的是，SPRINT研究本身存在著較多爭議。①強化降壓的絕對獲益程度有限，在SPRINT試驗中強化降壓組主要不良心血管事件的絕對風險僅降低了0.54%，需要治療的人數為185例，全因死亡的絕對風險僅降低了0.37%，需要治療人數為270例，意味著為避免1例主要不良心血管事件需要對185例患者進行1年的強化降壓治療，對270例患者進行強化降壓治療1年以避免1例全因死亡[23]。②強化降壓組不良事件(如低血壓、暈厥、離子紊亂、急性腎衰竭或損傷)的發生率顯著高于標準組。一項薈萃分析顯示，因不良反應而永久放棄藥物治療的患者例數隨著目標值的降低而顯著增加，其絕對數量顯著高于血壓降低所帶來的心血管事件的減少例數[24]。因此，過低的降壓目標值所帶來的心血管獲益可能會被降低的服藥依從性所抵消。③SPRINT研究中血壓的測量較為嚴格，所測得血壓可能較臨床實際中的血壓偏低。SPRINT研究采用自動測量方式，患者休息5 min后，每隔1分鐘自動測量一次血壓，共測量3次，取平均值，以避免“白大衣”高血壓。但在臨床實踐中測量的收縮壓一般較SPRINT研究測得的血壓高10～15 mmHg[25]，因此，SPRINT研究中強化降壓組最終取得的血壓應與臨床實際中的130～140 mmHg相當。另外，SPRINT研究排除了合并糖尿病和腦卒中病史的患者，且納入的患者年齡均>50歲，其結果的推廣性受到一定限制。④降壓治療的心血管獲益，可能不僅由于血壓的降低，也可能是藥物本身的心血管保護作用。如HOPE研究[26]比較了雷米普利與安慰劑對心肌梗死、腦卒中及心血管死亡的影響，結果發現雷米普利使心肌梗死的發生風險降低了20%，心血管死亡的風險降低了26%，腦卒中的風險降低了32%，在糖尿病人群中這種獲益更為明顯，但雷米普利僅使血壓降低了3～4/1～2 mmHg。因此，HOPE的研究者認為試驗中不良心血管事件的降低主要是由于血管緊張素轉換酶抑制劑類的心血管保護作用[26]。在SPRINT研究[7]中，強化降壓組和標準組降壓藥物的數量分別為2.8和1.8，降壓方案是由研究者根據患者的病情自由制訂的，因此，強化降壓組的心血管獲益可能也包含了血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑等藥物自身的心血管保護作用。另外，一項納入74項研究共306 273例患者的薈萃分析顯示，降壓治療的獲益與基線血壓水平相關，當收縮壓<140 mmHg時，降壓治療并不能帶來心血管獲益[27]。

此外，前文提及舒張壓與心血管風險存在J型曲線關系，而舒張壓水平會隨著收縮壓水平的降低而降低，強化降低收縮壓可導致舒張壓水平過低而增加心血管事件風險，進而抵消收縮壓降低所帶來的心血管獲益。

綜上，將一般人群收縮壓的降壓目標值設定為<140 mmHg，并根據不同人群個體化治療更加符合循證原則和臨床實際。

2.4老年高血壓患者降壓目標值的探討 隨著全球人口老齡化的加劇，老年高血壓的防治受到越來越多的關注。三大指南對老年高血壓降壓目標值的界定不同。2017 AHA/ACC指南[8]最為積極，將年齡>65歲人群的目標值同<65歲人群一樣設為<130/80 mmHg，2018 ESC/ESH指南[9]則將年齡≥65歲的人群的目標血壓設為130～140/70～80 mmHg，我國高血壓指南更為寬松，將年齡≥65歲的患者的降壓目標值設為<140/90 mmHg，年齡≥80歲的患者則設為<150/90 mmHg[10,28]。2017 AHA/ACC指南對老年高血壓目標值的界定主要依據是SPRINT老年亞組研究，該亞組研究對SPRINT研究中年齡≥75歲的高血壓患者進行了亞組分析，發現強化降壓(<120 mmHg)在老年人群中同樣帶來了心血管獲益，且強化降壓組與標準組不良反應發生率比較差異無統計學意義[29]。但需要注意的是，SPRINT研究中老年亞組存在較高的選擇偏倚風險，納入的老年患者相對健康，無糖尿病及腦卒中病史，與臨床實際中老年人常合并糖尿病、腦卒中、慢性腎臟病等多種疾病情況不符。而另一項納入人群更符合臨床實際的老年(65～85歲)降壓研究發現，將收縮壓降至140 mmHg以下和控制在140～160 mmHg對心血管事件和腎功能并無顯著影響，但<140 mmHg組有54例患者死亡，而140～160 mmHg組有42例死亡，雖然差異無統計學意義，但也足以引起重視[30]。HYVET研究對80歲以上收縮壓>160 mmHg的老年高血壓患者進行降壓治療仍帶來心血管獲益，但HYVET研究的降壓目標為150/80 mmHg，且試驗組最終的平均收縮壓為143/77 mmHg左右[31]。目前并無以老年人群為研究對象、130/80 mmHg為降壓目標的隨機對照試驗研究。因此，將老年高血壓患者的降壓目標值同樣界定為<130/80 mmHg無循證證據支持。老年高血壓以單純收縮壓高為主，舒張壓多正常或偏低，將收縮壓降至130 mmHg以下時，舒張壓水平可能更低，可能增加不良心血管事件和慢性腎臟病的發生風險[32-33]。根據現有證據，將年齡≥65歲的老年高血壓患者的降壓目標值設為<140/90 mmHg，年齡≥80歲的患者設為<150/90 mmHg可能更為合理。

3 β受體阻滯劑作為一線降壓藥的探討

繼2006年英國國家衛生與臨床優化研究所頒布的指南[34]在世界范圍內首次將β受體阻滯劑踢出一線降壓藥后，2017 AHA/ACC指南也將β受體阻滯劑從一線降壓藥物剔除，其主要依據LIFE研究，該研究將9 193例55～80歲、血壓為160～200/95～115 mmHg且合并左心室肥厚的高血壓患者隨機分為氯沙坦組和β受體阻滯劑阿替洛爾組，研究的主要結局為心血管病死亡、心肌梗死、腦卒中，平均隨訪4.8年后兩組血壓降低水平比較差異無統計學意義，但阿替洛爾組主要結局發生率高于氯沙坦組[35]。然而，LIFE研究僅表明阿替洛爾降低心血管事件發生率的作用不及氯沙坦，但大量證據表明，與安慰劑相比，β受體阻滯劑仍可顯著減少高血壓患者急性心肌梗死、腦卒中等不良心血管事件[36-38]。另有研究表明，β受體阻滯劑僅在減少腦卒中事件方面略差，在降低其他主要不良心血管事件發生率方面與其他降壓藥物相比差異無統計學意義[39]。此外，β受體阻滯劑異質性較大，不同β受體阻滯劑之間心血管獲益證據并不一致，不能相互替代[9]。如一項薈萃分析發現阿替洛爾降低老年高血壓患者腦卒中事件的作用不及其他類型降壓藥，但非阿替洛爾的β受體阻滯劑降低腦卒中及其他心血管事件發生率的作用與其他類型降壓藥差異無統計學意義[40]；奈比洛爾并沒有β受體阻滯劑這類藥物共有的引發新發糖尿病風險的特點，對性功能的影響也較小[41-42]。因此，2018 ESC/ESH指南及中國高血壓均不認可2017 AHA/ACC指南，繼續將β受體阻滯劑列為一線降壓藥物，指出對于無禁忌證的患者仍可選擇β受體阻滯劑，對于合并心率增快、冠心病、心絞痛、既往心肌梗死病史、心力衰竭等情況的患者可作為首選。綜合目前證據，β受體阻滯劑仍可改善高血壓患者的預后，且新一代β受體阻滯劑對于改善高血壓患者預后的作用可能優于阿替洛爾，應將其作為高血壓的一線治療藥物。

4 小 結

高血壓的定義、一般人群及老年人群的降壓目標值及最佳舒張壓水平、β受體阻滯劑是否仍可作為一線降壓藥等問題仍存在爭議，新頒布的三大指南對這些問題的推薦亦不相同。綜合目前證據，認為應將高血壓定義為>140/90 mmHg而非>130/80 mmHg，并將一般人群的降壓目標值設定為<140/90 mmHg，可防止可能存在的過度治療及其所產生的不良反應；而對于最佳舒張壓水平仍需要進一步的研究確定；對老年人群進行降壓治療時，降壓目標值應適當放寬，我國的高血壓指南對于這部分人群降壓目標值的制訂更為合理；β受體阻滯劑異質性較大，阿替洛爾并不能代表所有尤其是新一代β受體阻滯劑，現有證據仍支持將β受體阻滯劑作為治療高血壓的一線藥物。