烏司他丁、生長抑素與早期腸內營養支持三聯療法在重癥急性胰腺炎中的應用效果分析

鄒濤，方寅

(蕪湖市第一人民醫院急診外科，安徽 蕪湖 241000)

重癥急性胰腺是由多種因素引起的胰腺及其周圍組織被激活的胰蛋白酶、胰淀粉酶等胰酶自身消化而導致的炎癥壞死性疾病，在臨床中較為常見，具有起病急、發展快、預后差等特點，可引發多器官功能障礙，治療難度較大，死亡率高達20%～30%[1]。腸道功能紊亂是重癥急性胰腺炎患者最常見的臟器功能障礙，其可通過釋放入血的腸源性細菌及內毒素增加炎癥因子的釋放進而加重胰腺炎的炎癥反應，提倡給予此類患者烏司他丁聯合早期腸內營養支持治療，以期通過抑制消化酶的分泌進而抑制早期細胞因子的瀑布效應[2]，從而減輕機體炎癥反應，并提供患者所需能量及營養物質，加快消化道功能的恢復[3-4]。然而，有研究顯示，生長抑素作為一種生長激素釋放抑制劑，可通過直接抑制胰腺外分泌而減少胰酶分泌，進一步減輕機體炎癥反應[5]。本研究主要探討烏司他丁、生長抑素與早期腸內營養支持三聯療法在重癥急性胰腺炎患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年10月至2019年10月蕪湖市第一人民醫院急診外科收治的87例重癥急性胰腺炎患者作為研究對象，按照干預方法不同分為研究組(n=44)和對照組(n=43)。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經蕪湖市第一人民醫院倫理委員會審核批準,患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合《急性胰腺炎中西醫結合診療共識意見(2017年)》[6]中重癥急性胰腺炎的診斷標準，且無手術指征；②發病72 h內入院，急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ )評分在8分以上。排除標準：①既往有急性胰腺炎病史；②由創傷、腹部腫瘤等引起的重癥急性胰腺炎；③入選前1個月有抗炎或抑制胰酶分泌類藥物治療史；④合并有嚴重內分泌、免疫系統等疾病；⑤合并有惡性腫瘤；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦對本研究所用藥物過敏或過敏體質；⑧依從性較差，無法配合全程治療。

1.3治療方法 兩組患者均予以常規對癥治療：明確胰腺炎發病誘因以及是否合并急性呼吸窘迫綜合征、休克等并發癥，并予以對癥處理，糾正原發疾病，防治并發癥；行禁食、胃腸減壓、抗感染、維持水電解質平衡以及鎮靜止痛、解痙、吸氧或機械通氣等治療，以改善臨床癥狀。

對照組患者予以烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，批號：031908054)聯合早期腸內營養支持治療，注射用烏司他丁10萬U+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液500 mL靜脈滴注，每日2次，治療過程中根據患者病情改善情況逐漸減少用量；置入螺旋式鼻腔空腸喂養管，由液體泵經喂養管向腸內注入營養混懸液(華瑞制藥有限公司生產，批號：80NG452)，輸注速度由40 mL/h逐漸增加至125 mL/h，劑量由500 mL/d逐漸增加至1 500～2 000 mL/d，每500毫升營養混懸液加入8 g復合膳食纖維(不可溶性膳食纖維與可溶性膳食纖維以2∶1配比)，連續治療10 d。

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者基線資料比較

研究組在對照組的基礎上聯合應用生長抑素(深圳翰宇藥業股份有限公司生產，批號：1107191107)治療，注射用生長抑素6 mg+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液50 mL 24 h持續靜脈微量泵入，治療過程中根據患者病情改善情況逐漸減少用量，連續治療10 d。

1.4觀察指標 ①比較兩組患者腹痛改善時間。②分別于治療前及治療第3、7、10天，采用APACHE-Ⅱ評分法評估患者病情嚴重程度，包含生理學指標、慢性健康狀況及年齡3個維度，總分為71分，分值越高表示病情越嚴重[7]。③分別于治療前及治療第3、7、10天，抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心15 min，取上清液，采用速率法檢測血清淀粉酶(amylase，AMY)、脂肪酶(lipase，LPS)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，免疫化學發光法檢測降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。

2 結 果

2.1兩組患者腹痛改善時間及APACHEⅡ評分比較 研究組患者腹痛改善時間明顯短于對照組[(2.43±0.78) d比(3.62±1.23) d](t=5.402，P<0.001)。治療前后APACHEⅡ評分的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間APACHEⅡ評分的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；APACHEⅡ評分的組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者APACHEⅡ評分均逐漸降低，研究組低于對照組，見表2。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者APACHEⅡ評分比較 (分，

2.2兩組患者血清AMY及LPS水平比較 治療前后AMY、LPS水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間AMY及LPS水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；AMY及LPS水平的組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者AMY及LPS水平均逐漸降低，研究組低于對照組，見表3。

2.3兩組患者血清IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比較 治療前后IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；各指標組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平均逐漸降低，研究組低于對照組，見表4。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者AMY及LPS水平比較

表4 兩組重癥急性胰腺炎患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比較

3 討 論

急性胰腺炎主要以惡心嘔吐、腹部疼痛及血清胰蛋白酶升高為臨床表現，病情發展迅速，20%以上的急性胰腺炎患者入院時已發展為重癥急性胰腺炎[8]，且因誘發因素與發病機制復雜，臨床治療難度較大，極易引發感染性休克、全身炎癥反應綜合征甚至多器官功能衰竭而危及患者生命，已成為受關注度最高的急腹癥之一[9]。臨床研究證實，胰腺組織被自身胰酶溶解，引發胰腺腺泡內多種蛋白活性物質釋放入血，加重機體炎癥反應，機體抗氧化能力降低是急性重癥胰腺炎的主要發病機制，有效改善機體免疫功能、抑制炎癥因子釋放和激活對重癥急性胰腺炎的治療尤為重要[10]。臨床研究證實，早期行腸內營養可通過修復并保護腸黏膜而減輕機體炎癥反應，生長抑素可通過抑制膽囊收縮及消化酶分泌抑制早期細胞因子的瀑布效應，烏司他丁可抑制胰蛋白酶活性及機體炎癥反應。

相關研究顯示，重癥急性胰腺炎發病早期難以控制的全身性瀑布式炎癥反應也可損傷其他胰腺外器官，引發多器官功能障礙甚至衰竭，致使單個或多個器官功能衰竭持續(48 h以上)存在[11]。患者早期禁食、胃腸減壓、鎮痛解痙以及吸氧或機械通氣等對癥治療可有效改善嘔吐、腹痛等癥狀，且常規吸氧或必要時的機械通氣治療可積極糾正低氧血癥，避免因組織無氧代謝造成酸中毒而進一步損害各器官。近年來有研究證實，重癥急性胰腺炎患者靜息耗能增加、分解代謝增強，加之禁食、胃腸減壓等綜合治療，不利于胃腸功能的恢復[12]。腸外營養雖然能夠通過阻止胰酶分泌達到保護胰腺及周圍組織的目的，但長期腸外營養支持可使腸道因缺乏食物刺激而導致腸黏膜萎縮，加之全身炎癥反應還會導致腸黏膜屏障功能受損，致使菌群易位入血，加重全身炎癥反應，形成惡性循環，增加腸源性感染風險[13]。而早期腸內營養支持可在促進胃腸蠕動，預防腸黏膜萎縮，維護腸道正常菌群生長，刺激胃腸激素釋放，構建免疫屏障，維護腸黏膜結構與功能完整性的同時，有效改善患者的營養狀況，增強機體免疫功能[14-15]。此外，研究顯示，烏司他丁是在男性新鮮尿液中提取的一種蛋白酶抑制劑，可抑制纖溶酶、胰蛋白酶等多種胰酶的活性，穩定溶酶體膜及細胞膜；同時可顯著拮抗IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子的產生及釋放，提高自由基及內毒素清除速率，降低機體氧化應激反應，穩定機體內環境，減少組織器官損傷，促進損傷組織器官修復[16]。本研究結果顯示，治療第3、7、10天，兩組患者APACHEⅡ評分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平均逐漸降低。

AMY作為降鈣素原家族成員之一，主要存在于腮腺和胰腺組織內，重癥急性胰腺炎發病后，AMY被釋放入血，且在12～24 h達到高峰，其水平能夠有效地反映急性重癥胰腺炎患者的炎癥反應和組織器官損傷程度[17]。LPS由胰腺分泌，與AMY一樣在重癥急性胰腺炎發病后被釋放入血，與病情嚴重程度呈正相關，且較AMY持續升高時間更長，多于有效治療8～14 h下降至接近正常或正常水平[18]。IL-6、TNF-α是介導機體創傷、感染以及炎癥反應的重要細胞因子，胰酶引起免疫反應而引發的白細胞過度激活-炎癥因子級聯瀑布效應，可促使IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子的大量生成與釋放，進一步介導并放大機體級聯炎癥反應，致使胰腺及其他器官壞死，導致多器官功能障礙，可反映病情的嚴重程度[19]。CRP是由肝臟細胞合成和分泌的一種急性時相蛋白，急性重癥胰腺炎發病后，大量CRP被合成并釋放入血，且在24～48 h后達到高峰[20]。PCT是由甲狀腺髓質細胞分泌的一種降鈣素前肽蛋白，健康機體血清中PCT水平低于0.1 μg/L，重癥急性胰腺炎發病后，全身炎癥反應阻滯PCT降解為降鈣素，同時單核巨噬細胞被內毒素刺激產生大量PCT，導致PCT水平急劇升高，PCT還可誘發促炎因子水平升高，進而形成惡性循環[21]。本研究結果顯示，與對照組相比，研究組患者各時間點APACHEⅡ評分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平降低更顯著，說明早期腸內營養支持、烏司他丁與生長抑素三者聯合應用更利于重癥急性胰腺炎患者的炎癥消退及功能恢復。

生長抑素作為一種多肽類激素，可通過抑制生長激素、胰島素以及胃泌素、膽囊收縮素、胃蛋白酶的分泌，減少胰腺內胰酶的分泌，減輕機體炎癥反應；同時，還可改善胰腺毛細血管血液循環，在減輕胰腺損傷的同時加快損傷胰腺組織修復[22]。有研究證實，烏司他丁聯合生長抑素可顯著降低重癥急性胰腺炎患者血清AMY、血清炎癥因子水平，保護重要臟器功能[23]。

綜上所述，重癥急性胰腺炎患者行早期腸內營養支持、烏司他丁與生長抑素三者聯合治療可有效改善營養狀況，修復并維持腸黏膜結構與功能的完整，增強機體免疫功能，促進機體功能恢復；同時，還可強化抑制胰酶的釋放與激活，阻斷胰腺的內消化作用，促進炎癥反應的消退，效果明顯優于烏司他丁聯合早期腸內營養支持治療。